{"schemaVersion":"cwiki-fiche-1.0","identifiers":{"inchiKey":"NCXBPZJQQSNIRA-UHFFFAOYSA-N","prefName":"NESS 0327","symbol":"NESS-0327","iupacName":"12-chloro-3-(2,4-dichlorophenyl)-N-piperidin-1-yl-3,4-diazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),2(6),4,11,13-pentaene-5-carboxamide","aliases":["NESS 0327","NESS0327"],"cas":"494844-07-4","pubchemCid":"10435654","chebiId":null,"smiles":"C1CCN(CC1)NC(=O)C2=NN(C3=C2CCCC4=C3C=CC(=C4)Cl)C5=C(C=C(C=C5)Cl)Cl","molecularFormula":"C24H23Cl3N4O","molecularWeight":488.094,"xrefs":{"pubchem":"https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/10435654"}},"classification":{"family":"ecs_tool","familyLabel":"ECS modulator (research)","origin":"synthetic","originLabel":"Synthétique","structuralClassFr":"Pyrazole tricyclique antagoniste, dérivé conformationnellement contraint du rimonabant. Le carboxamide de pipéridine et le dichlorophényle qui portent l'affinité dans toute cette série sont conservés, mais le pyrazole central est fusionné à un cycle benzocycloheptane porteur d'un chlore. Cette fusion supprime la rotation libre entre le pyrazole et le cycle aromatique adjacent : la molécule ne peut plus adopter que la conformation reconnue par le récepteur, ce qui explique le gain d'affinité de plusieurs ordres de grandeur par rapport au composé de référence à squelette ouvert."},"originSynthesis":{"heading":"Origin (research tool)","summaryFr":"An entirely chemical route, described here by class only. The molecule belongs to the tricyclic pyrazoles: the pyrazole core of rimonabant is fused to a benzocycloheptane ring, which locks the relative geometry of the substituents instead of leaving it free. It retains the two motifs characteristic of the series, a dichlorophenyl on the nitrogen and a piperidine carboxamide, and adds a chlorine on the tricyclic portion.","originNote":"A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It is produced as an experimental pharmacology reagent and has never been the subject of clinical development.","discovered":"Synthétisé et caractérisé en 2003 par Ruiu et collaborateurs, à l'institut de neurogénétique et neuropharmacologie du Conseil national de la recherche italien, à Selargius en Sardaigne. Le programme cherchait à rigidifier le squelette pyrazole du rimonabant en le refermant en un système tricyclique, dans l'espoir de gagner en affinité et en sélectivité. Le résultat a dépassé l'objectif d'un ordre de grandeur inattendu."},"pharmacology":{"summaryFr":"NESS 0327 holds a singular place in cannabinoid pharmacology: it is the highest-affinity antagonist of the CB1 receptor ever published. The value measured by Ruiu and colleagues in 2003, an inhibition constant of 350 femtomolar, corresponds to an affinity roughly five thousand times greater than that of rimonabant assessed under the same conditions. Its selectivity follows the same pattern: more than 60 000 times in favour of CB1 over CB2, where rimonabant tops out at 285 times. The gain comes from a design choice that is simple in principle: closing the pyrazole skeleton of rimonabant into a tricyclic system, which removes the freedom of rotation between the rings and locks the molecule into the exact geometry the receptor recognises. The compound does not activate the receptor by itself in G protein coupling assays, and it efficiently displaces agonists, which led it to be regarded as an antagonist rather than an inverse agonist. That extreme affinity makes it a valuable tool for establishing that a given effect really does pass through CB1, since very low concentrations suffice to saturate the receptor. It also makes it a poor drug candidate: binding that durable leaves little room for dose adjustment, and the whole class of CB1 antagonists remains marked by the withdrawal of rimonabant from the European market in 2008 for adverse psychiatric effects. The compound has remained a laboratory reagent.","receptorSummaryFr":"An antagonist of the CB1 receptor with the highest affinity reported for that target. Ruiu and colleagues measure an inhibition constant of 350 femtomolar at CB1 and 21 nanomolar at CB2, that is a selectivity greater than 60 000 times in favour of CB1, whereas rimonabant assessed in parallel under the same conditions reaches only 285 times. The compound does not by itself stimulate labelled GTPγS binding on rat cerebellar membranes, but it antagonises the binding produced by WIN 55,212-2, with a pA2 value of 12.46 in the isolated mouse vas deferens. In animals it blocks the antinociception induced by WIN 55,212-2 in the tail-flick and hot-plate tests at doses on the order of a few tens of micrograms per kilogram.","binding":[{"target":"CB1","efficacy":"antagonist","relativeActivity":99,"reported":"Ki = 350 ± 5 fM ; pA2 = 12,46 sur canal déférent (Ruiu et coll. 2003)","confidence":"medium"},{"target":"CB2","efficacy":"antagonist","relativeActivity":60,"reported":"Ki = 21 ± 0,5 nM ; sélectivité CB1 supérieure à 60 000 fois","confidence":"medium"}],"references":[{"label":"Ruiu et coll. 2003 : synthèse et caractérisation du NESS 0327, antagoniste putatif du récepteur CB1","pmid":"12663689","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663689/"},{"label":"Meye et coll. 2013 : antagonisme neutre au récepteur CB1, une voie plus sûre pour le traitement de l'obésité","pmid":"23070073","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23070073/"}]},"pharmacokinetics":"Aucune donnée de pharmacocinétique détaillée n'est publiée. Les travaux disponibles reposent sur l'administration intrapéritonéale chez la souris, où le composé bloque des effets centraux d'agonistes cannabinoïdes, ce qui établit qu'il atteint le système nerveux central. Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée.","metabolism":"Aucune étude de métabolisme n'est publiée pour ce composé. La série des pyrazoles antagonistes est habituellement prise en charge par les oxydations des cytochromes P450, mais aucune voie n'a été mesurée pour cette molécule précise.","detection":"La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son dosage relève des méthodes de bioanalyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées en recherche préclinique.","subjectiveEffects":{"profile":[{"key":"calm","label":"Calm","description":"Relaxation of body and mind; reduced mental noise without marked drowsiness.","intensity":10},{"key":"focus","label":"Clarity","description":"Sustained attention and clear thinking; functional lucidity, not euphoria.","intensity":20},{"key":"sleep","label":"Sleep","description":"Sedative effect: aids sleep onset and the continuity of deep sleep.","intensity":10},{"key":"appetite","label":"Appetite","description":"Stimulation of hunger and of taste appreciation (the “munchies” effect).","intensity":5},{"key":"uplift","label":"High","description":"Euphoria and sensory intensity; altered perception of time and space.","intensity":5}],"doseRanges":null,"humanDataCharacterised":false},"indications":{"approvedMedicines":[]},"harmProfile":{"unstudiedBanner":true,"bannerTextFr":"Aucune dose humaine caractérisée : données animales / in vitro uniquement. Profil d'effet, marge de sécurité et toxicité aiguë non documentés en clinique humaine.","toxicologyFr":"Aucune donnée de toxicologie humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le risque à retenir est celui de la classe entière : le rimonabant, seul antagoniste du CB1 à avoir été commercialisé, a été retiré du marché européen en 2008 en raison d'effets psychiatriques indésirables, notamment anxiété, dépression et idées suicidaires, et les programmes de développement du taranabant et de l'oténabant ont été arrêtés pour des motifs comparables. Un blocage aussi complet et durable du CB1 que celui produit par ce composé n'a pas été évalué chez l'humain."},"legal":{"scheduleStatus":"unscheduled","scheduleLabel":"Unscheduled","frScheduleStatus":"unscheduled","tiers":[{"jurisdiction":"international","jurisdictionLabel":"International","label":"Non inscrit aux conventions de contrôle","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"eu","jurisdictionLabel":"Union européenne","label":"Réactif de recherche ; non contrôlé","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null},{"jurisdiction":"fr","jurisdictionLabel":"France","label":"Non inscrit ; usage de laboratoire uniquement","reference":null,"url":null,"effectiveDate":null,"lastVerified":"2026-05-01","supersededBy":null}],"sourcesFr":"EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA."},"references":[{"label":"Ruiu et coll. 2003 : synthèse et caractérisation du NESS 0327, antagoniste putatif du récepteur CB1","pmid":"12663689","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663689/"},{"label":"Meye et coll. 2013 : antagonisme neutre au récepteur CB1, une voie plus sûre pour le traitement de l'obésité","pmid":"23070073","doi":null,"url":"https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23070073/"}],"meta":{"slug":"ness-0327","url":"https://en.phytogrammes.com/wiki/ness-0327","lastVerified":"2026-05-01","dataUpdatedAt":"2026-08-17","confidence":"medium","dataCompletenessPct":90,"disclaimerFr":"Contenu éditorial informatif, sans valeur d'avis médical ni juridique. Sources primaires citées par fiche. Réservé aux adultes."}}