3'-OH-THC3'-Hydroxy-Δ9-tetrahydrocannabinol

Formula

C₂₁H₃₀O₃

Molar mass

330.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

101594562

First described

Identifié dans les travaux des années 1980 sur l'oxydation de la chaîne pentyle des cannabinoïdes, un axe de recherche distinct de celui consacré à l'hydroxylation en position 11. Martin et collaborateurs en publient en 1984 la comparaison de puissance entre les deux énantiomères, résultat qui devient un argument classique sur le rôle de la conformation de la chaîne latérale dans l'activité cannabinoïde.

Origin

No natural occurrence in the plant. The molecule forms in the body as a phase I metabolite of Δ9-THC, by a parallel and minority route relative to hydroxylation at position 11. The two enantiomers were prepared separately in the laboratory for the purposes of pharmacological study.

InChIKey

GWSPOZKXWMVVEN-YJEKIOLLSA-N

Editorial estimate, not clinical.

3'-hydroxy-Δ9-tetrahydrocannabinol is a phase I metabolite of Δ9-THC arising from oxidation of the pentyl chain, a parallel and minority route relative to the hydroxylation at position 11 that produces 11-OH-THC. Its pharmacological interest rests entirely on its stereochemistry. Creation of an asymmetric centre on the third carbon of the side chain generates two enantiomers, and Martin and colleagues showed in 1984 that these two forms do not have the same potency: the S isomer clearly exceeds the R isomer on murine hypoactivity, canine static ataxia and generalisation in drug discrimination in rats, and it even surpasses reference Δ9-THC on those three measures. The authors' conclusion has remained a structuring argument of cannabinoid pharmacology: the metabolism of THC is not a simple inactivation process, it can produce compounds more active than the parent molecule, and the conformation of the side chain constitutes a structural requirement in its own right for behavioural activity. The fact that the same pair of enantiomers behaves identically on hypothermia moreover indicates that the various cannabinoid effects do not all depend on the same conformational constraints.

There is no plant route for this molecule. It forms by microsomal hydroxylation of the third carbon of the pentyl chain of Δ9-THC, under the action of hepatic cytochromes P450. That side-chain oxidation coexists with allylic hydroxylation at position 11 and with deeper oxidative cleavages of the same chain, which produce a family of shortened metabolites.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Semi-synthetic cannabinoid

Origin

No natural occurrence in the plant. The molecule forms in the body as a phase I metabolite of Δ9-THC, by a parallel and minority route relative to hydroxylation at position 11. The two enantiomers were prepared separately in the laboratory for the purposes of pharmacological study.

Status

Narcotic: generic clause

Dérivé hydroxylé du squelette benzo[c]chromène du Δ9-THC, distinct des métabolites de la série 11 par la position de l'oxydation. Le groupement hydroxyle porte ici sur le troisième carbone de la chaîne pentyle, ce qui crée un centre stéréogène supplémentaire et donne deux énantiomères R et S non équivalents pharmacologiquement. Le noyau tricyclique et la stéréochimie 6aR,10aR sont conservés.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'est publiée pour ce métabolite. Les travaux disponibles reposent sur l'administration des énantiomères purifiés à la souris, au rat et au chien, dans un cadre de pharmacologie comparative et non de caractérisation cinétique. Les paramètres d'absorption, de distribution et de demi-vie chez l'humain restent indéterminés.

Le composé est un produit d'oxydation microsomale de la chaîne latérale du Δ9-THC. Cette voie s'inscrit dans une famille de transformations plus large, comprenant la coupure oxydative de la chaîne pentyle qui produit des métabolites à chaîne raccourcie, décrite dans les travaux de la fin des années 1980. Le devenir ultérieur du 3'-hydroxy-THC suit vraisemblablement les voies communes aux cannabinoïdes hydroxylés, oxydation puis glucuronoconjugaison, sans que le détail en ait été établi.

Aucune dose humaine n'est caractérisée et aucun événement toxique n'est documenté pour ce métabolite pris isolément. Les données comportementales animales indiquent une activité cannabinoïde au moins équivalente à celle du Δ9-THC pour l'énantiomère S, ce qui rendrait attendus les effets indésirables classiques de cette classe, mais rien dans la littérature ne permet d'extrapoler une posologie humaine.

La molécule n'est pas incluse dans les panels de dépistage courants, qui ciblent l'acide 11-nor-9-carboxy-THC. Sa recherche relève de méthodes de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem développées pour la caractérisation métabolique, et suppose de disposer des étalons énantiopurs. La distinction des deux énantiomères impose en outre une séparation sur phase chirale.

1. 1.Martin et coll. 1984 : puissance pharmacologique comparée des énantiomères R et S du 3'-hydroxy-Δ9-THCPMID 6087379
2. 2.Harvey et Brown 1989 : coupure oxydative de la chaîne pentyle des cannabinoïdes et nouvelles voies de biotransformationPMID 2559552