En bref
- Familles
- 3endogènes, végétales, de synthèse
- Récepteurs
- CB1 · CB2couplés aux protéines G
- Phytocannabinoïdes recensés
- ≈ 150
- Structure du THC élucidée
- 1964Gaoni & Mechoulam
- Seuil légal France
- < 0,3 %de Δ⁹-THC
Définition
Un cannabinoïde est une molécule capable d’activer les récepteurs cannabinoïdes, principalement CB1 et CB2, deux récepteurs couplés aux protéines G. Le terme rassemble des composés de structures et d’origines très différentes, réunis par cette seule propriété pharmacologique : reconnaître la même cible.[1] (référence 1) La frontière chimique du groupe reste discutée, l’inventaire de référence proposant une définition biogénétique plutôt que purement structurale.[1] (référence 1)
Cannabinoïdes phytogéniques
Les phytocannabinoïdes sont produits par Cannabis sativa, qui les accumule surtout dans les trichomes des inflorescences. La structure du Δ⁹-tétrahydrocannabinol (THC), principal composé psychotrope, a été élucidée en 1964 par Yehiel Gaoni et Raphael Mechoulam à l’Institut Weizmann ; les mêmes travaux ont aussi décrit le cannabidiol (CBD).[2] (référence 2) Près de 150 phytocannabinoïdes ont depuis été recensés, à des concentrations très inégales. Quelques-uns dominent le profil d’un chimiotype donné : THC et CBD, mais aussi CBG, CBN, CBC ou THCV.[1] (référence 1)
La plante ne synthétise pas directement le THC ni le CBD. Elle produit d’abord un précurseur commun, l’acide cannabigérolique (CBGA), souvent appelé « molécule mère ». Trois synthases (THCA-, CBDA- et CBCA-synthase) le convertissent respectivement en acides THCA, CBDA et CBCA, les formes réellement présentes dans la plante fraîche.[1] (référence 1) Ces formes acides sont quasi inactives sur CB1. C’est la décarboxylation, la perte d’un groupe carboxyle (−CO₂) sous l’effet de la chaleur (séchage lent, combustion, cuisson), qui transforme le THCA en THC et le CBDA en CBD. Le CBN n’est pas synthétisé par la plante : il résulte de l’oxydation lente du THC, ce qui en fait un marqueur de vieillissement.
Système endocannabinoïde
Si la plante agit sur l’humain, c’est que l’organisme possède déjà le système. Le récepteur CB1 a été cloné en 1990 ; il est densément exprimé dans le système nerveux central, où il module la libération des neurotransmetteurs.[3] (référence 3) Le récepteur CB2, identifié en 1993, est surtout porté par les cellules immunitaires et les tissus périphériques.[4] (référence 4)
Les ligands endogènes de ces récepteurs sont les endocannabinoïdes. L’anandamide (AEA), première identifiée, a été isolée en 1992 à partir de cerveau de porc ; son nom vient du sanskrit ananda, « béatitude ».[5] (référence 5) Le second, le 2-arachidonoylglycérol (2-AG), a été décrit en 1995.[6] (référence 6) Ces lipides ne sont pas stockés mais synthétisés à la demande, puis rapidement dégradés : la FAAH hydrolyse l’anandamide, la MAGL le 2-AG.
Au niveau synaptique, ils opèrent par signalisation rétrograde : libérés par le neurone post-synaptique, ils remontent vers le neurone pré-synaptique pour y freiner la libération de neurotransmetteurs.[7] (référence 7) Le système participe ainsi à la modulation de la douleur, de l’humeur, de l’appétit, de la mémoire, du sommeil et de l’inflammation. L’anandamide active aussi le récepteur TRPV1, ce qui la place à la frontière des endocannabinoïdes et des endovanilloïdes.
« Si la plante agit sur nous, c’est que le corps portait déjà le système. »
Synthétiques & semi-synthétiques
Les cannabinoïdes de synthèse sont des agonistes conçus en laboratoire (séries JWH du chimiste John W. Huffman, HU de l’Université hébraïque de Jérusalem, ou CP), à l’origine comme outils pharmacologiques pour cartographier les récepteurs. Détournés sous forme de mélanges végétaux à fumer (« Spice », « K2 »), ils présentent une affinité souvent bien supérieure à celle du THC et un profil toxicologique distinct, à l’origine d’intoxications parfois graves.
« Une affinité souvent bien supérieure à celle du THC, pour un profil toxicologique distinct. »
Les cannabinoïdes semi-synthétiques sont, eux, obtenus par modification chimique d’un cannabinoïde végétal : hydrogénation du THC pour l’hexahydrocannabinol (HHC), acétylation pour le THC-O. Apparus récemment sur le marché, plusieurs ont depuis fait l’objet de mesures de classement (voir Statut légal).
Production par génie génétique
La voie de biosynthèse complète des cannabinoïdes a été reconstituée dans la levure Saccharomyces cerevisiae : à partir d’un sucre simple (le galactose), des souches modifiées produisent le CBGA, puis le THCA, le CBDA et leurs homologues à chaîne courte (THCVA, CBDVA), ainsi que des analogues inexistants dans la nature lorsqu’on nourrit la levure avec d’autres acides gras.[8] (référence 8) L’obstacle technique principal, faire fonctionner les synthases THCAS et CBDAS dans la levure, a été levé en les adressant à la vacuole de la cellule. L’intérêt : une production contrôlée, sans culture de plante ni extraction.
Statut légal (France · Union européenne)
En droit français, le CBD n’est pas un stupéfiant. Le Conseil d’État a annulé, le 29 décembre 2022, l’arrêté du 30 décembre 2021 qui interdisait la vente à l’état brut des fleurs et feuilles de cannabis à faible teneur en THC, jugeant l’interdiction générale et absolue disproportionnée.[9] (référence 9) Les produits dont la teneur en Δ⁹-THC reste inférieure à 0,3 % sont réputés dépourvus de propriétés stupéfiantes ; seules les variétés inscrites au Catalogue européen peuvent être cultivées.
Le cadre évolue toutefois molécule par molécule. En raison des risques qu’ils présentent, l’ANSM a inscrit le HHC et plusieurs cannabinoïdes hémisynthétiques sur la liste des stupéfiants à compter du 3 juin 2024.[10] (référence 10) Un cannabinoïde légal aujourd’hui peut donc être classé demain : le statut se lit toujours composé par composé.
Références
- 1.Hanuš L. O., Meyer S. M., Muñoz E., Taglialatela-Scafati O., Appendino G. « Phytocannabinoids: a unified critical inventory. » Natural Product Reports 33, 1357–1392 (2016).
- 2.Gaoni Y., Mechoulam R. « Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish. » Journal of the American Chemical Society 86, 1646–1647 (1964).
- 3.Matsuda L. A. et al. « Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. » Nature 346, 561–564 (1990).
- 4.Munro S., Thomas K. L., Abu-Shaar M. « Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. » Nature 365, 61–65 (1993).
- 5.Devane W. A. et al. « Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. » Science 258, 1946–1949 (1992).
- 6.Mechoulam R. et al. « Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. » Biochemical Pharmacology 50, 83–90 (1995).
- 7.Wilson R. I., Nicoll R. A. « Endogenous cannabinoids mediate retrograde signalling at hippocampal synapses. » Nature 410, 588–592 (2001).
- 8.Luo X. et al. « Complete biosynthesis of cannabinoids and their unnatural analogues in yeast. » Nature 567, 123–126 (2019).
- 9.Conseil d’État, 1ère–4ème ch. réunies, 29 décembre 2022, n° 444887, annulation de l’arrêté du 30 décembre 2021.
- 10.ANSM. « L’ANSM inscrit de nouveaux cannabinoïdes sur la liste des stupéfiants » : HHC et dérivés hémisynthétiques, à compter du 3 juin 2024.
