A-836,339

Formula

C₁₆H₂₆N₂O₂S

Molar mass

310.17 g·mol⁻¹

CAS

959746-77-1

PubChem CID

17754357

First described

Décrite fin 2008, puis publiée en janvier 2009 dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics par Betty B. Yao et ses collaborateurs des laboratoires Abbott, à Abbott Park dans l'Illinois. Elle a été conçue comme outil pharmacologique, pour isoler le rôle du récepteur CB2 dans la douleur inflammatoire et neuropathique sans passer par le récepteur CB1 ; le sigle reprend la numérotation interne du laboratoire. La molécule quitte le champ académique quelques années plus tard : l'Institut métropolitain de santé publique de Tokyo isole un composé inconnu dans un produit douteux vendu au Japon et l'identifie comme étant A-836,339, résultat publié dans Forensic Toxicology en 2014. C'est le premier et, à ce jour, le seul signalement documenté de cette substance hors du laboratoire.

Origin

A wholly synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. It was designed by the pharmaceutical industry as a selective probe for the CB2 receptor, then taken up by medical imaging research: its carbon-11 labelled version served as an experimental radioligand for positron emission tomography in the rodent, and several fluorinated analogues have been built on its scaffold. The only report outside the laboratory concerns a product sold in Japan in the form of a white powder, and not as a herbal smoking mixture, which sets it apart from the synthetic agonists usually sprayed onto herbs.

InChIKey

JKGIMVBQKSRTGX-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

A-836,339 is a cannabinoid receptor agonist that is highly selective for CB2: 0.64 nanomoles per litre of affinity at the human CB2 against 270 at CB1, a ratio of about 420, confirmed in the rat. This selectivity concerns binding and not efficacy, and that is where the risk lies: the intrinsic efficacy of the compound is high at both receptors, so that central effects mediated by CB1, measured in the rodent by the fall in spontaneous locomotor activity and by pharmacological magnetic resonance imaging, appear as soon as exposure increases. THC is a partial agonist whose response plateaus; a high-efficacy agonist knows no such ceiling, which explains the severity peculiar to poisonings by synthetic cannabinoids. What the literature establishes is confined to the animal model: an antihyperalgesic effect in inflammation induced by complete Freund's adjuvant, blocked by a CB2 antagonist and independent of CB1 and of mu opioid receptors, efficacy in chronic constriction of the sciatic nerve without tolerance after five days of treatment, and modulation of spinal wide dynamic range neurons in the neuropathic rat. What the literature does not establish is equally clear: no human data, no metabolism study, no published clinical case, and no documented action on TRPV1, GPR55, PPAR gamma or 5-HT1A.

No biosynthetic pathway: the molecule derives from no plant or animal metabolism and possesses no natural precursor. It belongs exclusively to synthetic chemistry, by acylation of a substituted 2-aminothiazole using a derivative of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarboxylic acid. No operational detail is given here.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

A wholly synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. It was designed by the pharmaceutical industry as a selective probe for the CB2 receptor, then taken up by medical imaging research: its carbon-11 labelled version served as an experimental radioligand for positron emission tomography in the rodent, and several fluorinated analogues have been built on its scaffold. The only report outside the laboratory concerns a product sold in Japan in the form of a white powder, and not as a herbal smoking mixture, which sets it apart from the synthetic agonists usually sprayed onto herbs.

Status

Unscheduled

Carboxamide de 2-iminothiazoline, chimiquement étranger aux séries indole et indazole qui dominent les agonistes cannabinoïdes de synthèse. Un noyau thiazole méthylé en positions 4 et 5 porte une chaîne 2-méthoxyéthyle sur son azote, et la fonction ylidène est acylée par un motif 2,2,3,3-tétraméthylcyclopropanecarboxylique. Aucun cycle aromatique condensé, aucune chaîne pentyle, aucune parenté de squelette avec le THC : rien dans sa structure ne la désigne au premier regard comme un cannabinoïde.

Les données humaines manquent entièrement : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni volume de distribution n'ont été mesurés chez l'être humain, et aucune étude d'administration contrôlée n'existe. Le peu que l'on sait provient de l'imagerie animale. Marquée au carbone 11 et injectée à la souris, la molécule se distribue surtout dans le foie, puis le rein, l'intestin, la rate et le coeur, la fixation cérébrale restant la plus basse des organes étudiés chez l'animal sain ; le signal splénique, supprimé par un antagoniste sélectif du CB2, correspond à la localisation immunitaire de ce récepteur. Les auteurs décrivent un composé lipophile, à forte liaison non spécifique, défaut qui a motivé la recherche d'analogues moins lipophiles. Chez le rat, l'administration par voie générale suffit à produire des effets centraux, signe d'un passage de la barrière hématoencéphalique.

Aucune étude du métabolisme de A-836,339 elle-même n'a été publiée : voies de biotransformation, isoformes du cytochrome P450 impliquées et métabolites urinaires restent inconnus. Une équipe française a bien décrit six métabolites, issus principalement de réactions d'oxydation, après incubation sur microsomes hépatiques humains et de rat, mais ce travail portait sur un analogue fluoré construit sur la même charpente thiazolique, et non sur la molécule d'origine : ces résultats appartiennent à l'analogue et ne peuvent pas lui être transposés.

Aucun cas d'intoxication humaine impliquant A-836,339 n'est publié à ce jour, et aucune donnée de sécurité chez l'être humain n'existe. Cette absence de signalement ne vaut pas preuve d'innocuité : elle traduit surtout la rareté de la substance et l'absence de méthode de dépistage courante capable de la reconnaître. Chez le rongeur, les seuls effets indésirables décrits sont centraux et médiés par le récepteur CB1, avec une réduction de l'activité locomotrice spontanée aux expositions élevées, tandis que les effets antihyperalgésiques observés aux expositions faibles étaient bloqués par un antagoniste du CB2 et indépendants du CB1 comme des récepteurs opioïdes mu. Le danger réel tient au contexte de rencontre : une poudre vendue hors de tout circuit contrôlé n'a ni teneur annoncée, ni pureté vérifiée, ni composition stable, et peut contenir tout autre agoniste cannabinoïde de synthèse, famille responsable de convulsions, de délires, de troubles du rythme cardiaque, de vomissements incoercibles, d'atteintes rénales aiguës et de décès. Rien n'autorise à supposer qu'un composé décrit comme sélectif du CB2 en laboratoire se comporte sans danger chez une personne qui en consomme.

L'identification initiale a exigé un arsenal analytique complet : les chromatographies en phase gazeuse et liquide couplées à la spectrométrie de masse ont donné une masse de 310 daltons, la mesure de masse exacte a fixé la composition élémentaire, puis la résonance magnétique nucléaire et la diffraction des rayons X sur monocristal ont établi la structure. Le recours à la cristallographie dit assez la difficulté : sans étalon de référence, la molécule n'est identifiable par aucune bibliothèque spectrale courante. Les immunoessais utilisés pour le dépistage du cannabis ne la détectent pas, et aucun marqueur urinaire validé n'a été décrit, faute d'étude de métabolisme.

1. 1.Yao BB et coll., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009 : caractérisation de l'agoniste CB2 sélectif A-836,339 en pharmacologie in vitro, modèles de douleur in vivo et IRM pharmacologiquePMID 18931146
2. 2.Leung K, notice MICAD (Molecular Imaging and Contrast Agent Database), National Library of Medicine, 2010 : valeurs de Ki de A-836,339 sur CB1 et CB2, chez l'humain et chez le ratPMID 21290620
3. 3.Horti AG et coll., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010 : synthèse et biodistribution du [11C]A-836339, radioligand candidat pour l'imagerie TEP des récepteurs CB2PMID 20554448
4. 4.McGaraughty S et coll., Neuroscience, 2009 : A-836,339 module l'activité des neurones spinaux à large gamme dynamique chez le rat neuropathiquePMID 19063946
5. 5.Hsieh GC et coll., British Journal of Pharmacology, 2011 : sites d'action centraux et périphériques de l'analgésie médiée par CB2 chez le rat, avec A-836,339 et AM1241PMID 20880025
6. 6.Pottier G et coll., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 2017 : le [11C]A-836339 ne met pas en évidence de variation des récepteurs CB2 après neuroinflammation chez le ratPMID 28079433
7. 7.Uemura N et coll., Forensic Toxicology, 2014, volume 32, pages 45 à 50 : identification de A-836,339 comme composé inédit trouvé dans un produit douteux (Institut métropolitain de santé publique de Tokyo)DOI 10.1007/s11419-013-0201-x
8. 8.Caillé F et coll., Molecular Pharmaceutics, 2017 : relations structure activité sur les dérivés thiazoliques et métabolisme microsomal d'un analogue fluoré de A-836,339 (données de l'analogue, non de la molécule d'origine)PMID 28968497
9. 9.ANSM, liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026 : A-836,339 nommément inscrit à l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990
10. 10.Décision-cadre 2004/757/JAI du Conseil, version consolidée du 12 janvier 2026, annexe des substances soumises à des mesures de contrôle dans l'Union
11. 11.Organe international de contrôle des stupéfiants, liste verte des substances psychotropes placées sous contrôle de la convention de 1971, édition 2026
12. 12.PubChem, fiche du composé CID 17754357 (A-836,339)