AM-694

Formula

C₂₀H₁₉FINO

Molar mass

435.05 g·mol⁻¹

CAS

335161-03-0

PubChem CID

9889172

First described

Conçue à la fin des années 1990 dans le laboratoire d'Alexandros Makriyannis, à l'université du Connecticut, avec Hongfeng Deng. Le brevet WO 01/28557, déposé en octobre 2000 et publié en avril 2001, décrit la série et présente explicitement AM-694 comme une sonde radiomarquable destinée à cartographier la distribution des récepteurs cannabinoïdes. Willis, Katoch-Rouse et Horti ont publié en 2003 une voie de marquage au fluor 18. La molécule a ensuite quitté le laboratoire : signalée au système d'alerte précoce européen par les autorités irlandaises en 2010, elle a été identifiée dans des mélanges à fumer commercialisés en Europe.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any other plant. It comes from academic medicinal chemistry, then from clandestine laboratories that spray it onto inert plant material sold as incense or as a smoking mixture.

InChIKey

LFFIIZFINPPEMC-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AM-694 belongs to the benzoylindoles, one of the families of synthetic cannabinoid agonists. It was designed as an imaging probe for the CB1 receptor: the iodine in the ortho position makes it radiolabellable and the 5-fluoropentyl chain permits labelling with fluorine 18. The published affinities place it among the most potent CB1 ligands of its series, but they come from the initial patent, and an independent measurement carried out with an antagonist radioligand gives a far lower value: the exact order of magnitude remains debated. The risk factor lies elsewhere: synthetic cannabinoid agonists of this class generally behave as full agonists of CB1, where THC is only a partial agonist, which removes the ceiling effect characteristic of cannabis. For AM-694 precisely, no published measurement of functional efficacy has been found and controlled human data are lacking: the literature documents only clinical and forensic cases.

No biological pathway: AM-694 has no plant or enzymatic precursor. It is obtained by chemical synthesis, from an indole N-alkylated with a fluorinated chain and an iodinated aromatic acyl chloride, with no equivalent whatsoever in hemp.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any other plant. It comes from academic medicinal chemistry, then from clandestine laboratories that spray it onto inert plant material sold as incense or as a smoking mixture.

Status

Narcotic: named in schedule

Benzoylindole de la sous-famille des aminoalkylindoles : noyau indole portant une chaîne 5-fluoropentyle sur l'azote et, en position 3, un pont cétone vers un phényle iodé en ortho.

Les données humaines se limitent à des cas isolés. La molécule est fumée sur un support végétal ou avalée. Dans les urines, le composé inchangé est le plus souvent absent : Grigoryev et ses collègues n'ont retrouvé que des métabolites, encore détectables jusqu'à environ 117 heures après la prise. Un cas italien rapporte 0,084 µg/L d'AM-694 urinaire et une expertise post mortem suédoise 0,09 ng/g dans le sang fémoral, ce qui illustre les concentrations très basses rencontrées en pratique.

La transformation principale porte sur la chaîne 5-fluoropentyle. Sur microsomes hépatiques humains, la défluoration oxydative domine. Dans les urines de consommateurs, on retrouve le métabolite défluoré, le dérivé carboxylé, des mono et dihydroxylations de la chaîne N-alkyle, ainsi que des combinaisons de ces réactions ; aucune N-désalkylation n'a été observée in vivo. Une difficulté d'interprétation en découle : certains de ces métabolites sont communs à l'analogue non fluoré, si bien que la détection d'un métabolite défluoré ne suffit pas toujours à désigner AM-694 comme la molécule consommée.

Les données humaines manquent, et le peu qui existe vient de la clinique et de la médecine légale, presque toujours avec plusieurs substances présentes simultanément. Un métabolite d'AM-694 a été identifié dans les urines de deux personnes hospitalisées pour suspicion de surdosage. La revue systématique de de Oliveira et coll. (2023) rapporte un syndrome d'hyperémèse cannabinoïde chez un homme de 30 ans, AM-694 figurant parmi les molécules détectées, ainsi qu'un décès avec œdème pulmonaire chez un homme de 26 ans, où AM-694 accompagnait AM-2201, JWH-018, la méthoxétamine et la venlafaxine ; l'expertise attribue le décès à la méthoxétamine et ne retient les cannabinoïdes de synthèse que comme contributeurs possibles. Aucun de ces cas ne permet d'imputer un effet à AM-694 seule. À l'échelle de la classe, la littérature documente convulsions, agitation, tachycardie, vomissements incoercibles, atteintes rénales aiguës et décès.

Le composé inchangé est rarement détectable dans l'urine : les laboratoires ciblent les métabolites défluoré et carboxylé, par chromatographie gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse. Un dosage publié repose sur les transitions m/z 436 vers 190 et 272 en LC-MS/MS. AM-694 figure aussi dans les panels appliqués à la salive, aux cheveux et aux eaux usées, où sa stabilité analytique est médiocre : une revue rapporte une perte de signal d'environ 53 % en solution hydroalcoolique. Aucun autotest grand public ne le repère, et les tests cannabis classiques ne le voient pas.

1. 1.Grigoryev A, Kavanagh P, Melnik A. Détection par GC-MS des métabolites urinaires de l'AM-694, Drug Testing and Analysis, 2013PMID 22522907
2. 2.Bertol E, Vaiano F, Di Milia MG, Mari F. Détection in vivo de l'AM-694 et de ses métabolites, Forensic Science International, 2015PMID 26295909
3. 3.Hutter M et coll. Métabolites majeurs in vivo de neuf agonistes cannabinoïdes de synthèse dont l'AM-694, Current Pharmaceutical Biotechnology, 2018PMID 29745330
4. 4.Apirakkan O, Gavrilović I, Cowan DA, Abbate V. Profil métabolique de phase I in vitro de l'AM-694, Chemical Research in Toxicology, 2020PMID 32301604
5. 5.Debruyne D, Le Boisselier R. Emerging drugs of abuse: current perspectives on synthetic cannabinoids, Substance Abuse and Rehabilitation, 2015 (tableau d'affinités CB1 et CB2)PMID 26543389
6. 6.Lee W et coll. Modèle QSAR de l'affinité CB1 des cannabinoïdes de synthèse, Molecules, 2020 (pKi mesuré pour l'AM-694)PMID 33371501
7. 7.de Oliveira MC et coll. Toxicity of Synthetic Cannabinoids in K2/Spice: A Systematic Review, Brain Sciences, 2023PMID 37508922
8. 8.Giorgetti A, Busardò FP, Tittarelli R, Auwärter V, Giorgetti R. Toxicologie post mortem des agonistes cannabinoïdes de synthèse, Frontiers in Psychiatry, 2020PMID 32523555
9. 9.Makriyannis A, Deng H. Cannabimimetic indole derivatives, brevet WO 01/28557, université du Connecticut, 2001
10. 10.Willis PG, Katoch-Rouse R, Horti AG. Marquage régiosélectif au fluor 18 de l'AM694, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2003DOI 10.1002/jlcr.720
11. 11.Arrêté du 19 mai 2015 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (Légifrance)
12. 12.ANSM, liste consolidée des substances classées comme stupéfiants (annexe IV)
13. 13.Décision-cadre 2004/757/JAI consolidée, annexe des substances soumises à contrôle dans l'Union (EUR-Lex)
14. 14.OICS, Liste verte des substances psychotropes sous contrôle international