A-796260

Formula

C₂₂H₃₀N₂O₂

Molar mass

354.23 g·mol⁻¹

CAS

895155-26-7

PubChem CID

11584525

First described

Première description dans la littérature évaluée par les pairs en 2008, par Betty B. Yao et ses collègues d'Abbott Laboratories, dans le British Journal of Pharmacology. La série chimique dont elle provient, les cétones d'indol-3-ylcycloalkyle, a été détaillée en 2010 par Jennifer M. Frost et son équipe dans le Journal of Medicinal Chemistry, qui identifient le groupe tétraméthylcyclopropyle comme le motif conduisant à une forte affinité pour le récepteur CB2.

Origin

Pharmaceutical laboratory. A-796260 comes from the Abbott Laboratories medicinal chemistry programme devoted to selective agonists of the CB2 receptor intended for the study of pain. It is found neither in hemp nor in any other plant, has never progressed beyond the preclinical stage, and no medicine or consumer product containing it has been authorised.

InChIKey

ZCFHOMLAFTWDFM-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

A-796260 is an indol-3-yl ketone of the aminoalkylindole family, bearing a 2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl group on the carbonyl bridge and a 2-(morpholin-4-yl)ethyl chain on the indole nitrogen. Yao and colleagues measured an affinity of 4.37 nM at the human CB2 receptor against 845 nM at human CB1, that is a selectivity of about 190-fold, and potent activation of CB2 in cAMP inhibition, with an EC50 of 0.710 nM and a partial efficacy of 78 %. In four rodent pain models — inflammatory, postoperative, neuropathic and osteoarthritic — the effect was suppressed by a selective CB2 antagonist but not by a CB1 antagonist or by a mu opioid antagonist, with no impairment of locomotor activity. This molecule is therefore not a full CB1 agonist like the synthetic cannabinoids of the illicit market, and the observations made on its street analogues UR-144 and XLR-11, which differ from it only by the side chain, belong to those analogues and not to it. Set against this, the only toxicology study available attributes to it a strong cytotoxic potential on cultured human liver cells. Human data are entirely lacking: no clinical trial, no pharmacokinetic data and no published case of intoxication.

No known biological pathway: the molecule is entirely synthetic and absent from every living organism. Chemically it belongs to the indol-3-yl ketones, obtained by acylation of the indole nucleus followed by alkylation of its nitrogen.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

Pharmaceutical laboratory. A-796260 comes from the Abbott Laboratories medicinal chemistry programme devoted to selective agonists of the CB2 receptor intended for the study of pain. It is found neither in hemp nor in any other plant, has never progressed beyond the preclinical stage, and no medicine or consumer product containing it has been authorised.

Status

Narcotic: generic clause

Aminoalkylindole, plus précisément cétone d'indol-3-yle : le noyau indole est acylé en position 3 par un groupe 2,2,3,3-tétraméthylcyclopropyle, et l'azote indolique porte une chaîne 2-(morpholin-4-yl)éthyle. Le squelette acyle est le même que celui de UR-144 et de XLR-11, dont seule la chaîne latérale diffère.

Les données humaines manquent : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni volume de distribution n'ont été publiés. Chez le rongeur, l'effet analgésique a été obtenu après administration systémique par voie intrapéritonéale. Sur microsomes hépatiques humains, le métabolisme de phase I est extensif et réparti entre plusieurs isoenzymes du cytochrome P450, ce qui rend, selon Gampfer et ses collègues, une interaction médicamenteuse peu probable.

Gampfer et ses collègues ont identifié en 2021, sur microsomes hépatiques humains, les métabolites de phase I de la molécule. Les plus abondants résultent d'une coupure oxydative du cycle morpholine, d'une ouverture oxydative de ce même cycle, d'une hydroxylation, et d'une dihydroxylation suivie d'une déshydrogénation. Plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 y participent, sans qu'une voie unique ne domine.

Le seul travail de toxicologie disponible est un criblage à haut contenu sur cellules hépatiques humaines HepG2, publié par Gampfer et ses collègues en 2021 : A-796260 y montre un fort potentiel cytotoxique, du même ordre que celui du naphtoylindole JWH-200 et supérieur à celui de 5F-EMB-PINACA. L'emploi d'un inhibiteur large du cytochrome P450 indique que le métabolisme joue un rôle mineur dans cet effet, qui semble donc porté par la molécule elle-même. Aucun cas d'intoxication humaine, aucune série clinique et aucun décès associés à cette molécule n'ont été retrouvés dans la littérature. L'absence d'effet de type cannabique et l'absence d'atteinte de l'activité locomotrice chez le rongeur ne valent pas démonstration d'innocuité chez l'humain, et la faible affinité pour le CB1 ne dit rien de la cytotoxicité hépatique observée in vitro.

Les métabolites de phase I les plus abondants, décrits par Gampfer et ses collègues au moyen de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution en tandem, sont proposés comme cibles analytiques pour le criblage urinaire. Aucune méthode de dépistage validée sur des échantillons humains réels n'a été publiée à ce jour, et aucune détection de cette molécule dans des produits saisis n'a été retrouvée.

1. 1.Yao BB et al., In vitro and in vivo characterization of A-796260: a selective cannabinoid CB2 receptor agonist exhibiting analgesic activity in rodent pain models, British Journal of Pharmacology, 2008PMID 17994110
2. 2.Gampfer TM et al., Cytotoxicity, metabolism, and isozyme mapping of the synthetic cannabinoids JWH-200, A-796260, and 5F-EMB-PINACA studied by means of in vitro systems, Archives of Toxicology, 2021PMID 34453555
3. 3.Frost JM et al., Indol-3-ylcycloalkyl ketones: effects of N1 substituted indole side chain variations on CB2 cannabinoid receptor activity, Journal of Medicinal Chemistry, 2010PMID 19921781
4. 4.Annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Légifrance
5. 5.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990, article 1, définition générique des indol-3-yl méthanones, Légifrance
6. 6.PubChem, composé CID 11584525 (A-796260), National Library of Medicine
7. 7.NCATS Inxight Drugs, substance A-796260 (UNII 5N69DXA53Z)