AJAAjulemic acid (lenabasum)

Formula

C₂₅H₃₆O₄

Molar mass

400.60 g·mol⁻¹

CAS

137945-48-3

PubChem CID

3083542

First described

Décrit en 1992 par Sumner Burstein et son équipe à la University of Massachusetts Medical School, dans le prolongement de leurs travaux de 1972 sur le métabolisme du THC : ils avaient établi que le métabolite terminal du THC, l'acide THC-11-oïque, n'était pas psychotrope tout en paraissant anti-inflammatoire. La molécule a ensuite porté les codes de développement CT-3, IP-751, HU-239 et JBT-101, avant d'être renommée lénabasum par Corbus Pharmaceuticals.

Origin

An entirely synthetic molecule, designed in the laboratory as an analogue of a THC metabolite. It is not produced by hemp and has never been isolated from a plant.

InChIKey

YCHYFHOSGQABSW-RTBURBONSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Ajulemic acid is a synthetic analogue of Δ8-THC-11-oic acid: the same benzo[c]chromene skeleton, but a 1,1-dimethylheptyl side chain in place of the pentyl chain and a carboxylic acid function at position 9. It acts as a cannabinoid agonist with a CB2 preference, with widely scattered published affinities; Tepper and co-authors (2014) attribute that scatter to an impurity active at CB1 in the older batches, ultrapure material showing sharply diminished CB1 activity. Downstream of the CB2 receptor, the molecule increases the production of pro-resolving mediators such as 15-deoxy-prostaglandin J2 and lipoxin A4, and it binds directly to the nuclear receptor PPARγ, of which it is a partial agonist. In animals, the typically CB1 effects (catalepsy, hypothermia, central analgesia) remain absent at the doses tested, which supports its non-psychotropic character. The clinical record, by contrast, is negative and clear-cut: the phase 3 trial RESOLVE-1 in systemic sclerosis (2020) and the phase 3 trial DETERMINE in dermatomyositis (2021) did not meet their primary endpoint, any more than did a phase 2b trial in cystic fibrosis, and development was abandoned. Tolerability was good, but the expected anti-inflammatory benefit was not demonstrated in humans.

No known biosynthetic pathway: ajulemic acid does not result from the plant metabolism of cannabis. It is an analogue of Δ8-THC-11-oic acid obtained by total synthesis, from a resorcinol bearing a 1,1-dimethylheptyl chain and a terpenic precursor. Compared with THC, the pentyl chain at position 3 is replaced by this branched seven-carbon chain and the methyl at position 9 by a carboxylic acid function. Tepper and co-authors (2014) showed that thorough purification of the final product removes an impurity active at CB1, which appreciably alters the pharmacological profile measured.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, designed in the laboratory as an analogue of a THC metabolite. It is not produced by hemp and has never been isolated from a plant.

Status

Unscheduled

Cannabinoïde classique de synthèse, série benzo[c]chromène (dibenzopyrane) partiellement hydrogénée, portant un acide carboxylique en position 9 et une chaîne latérale 1,1-diméthylheptyle.

Voie orale. Dans une étude de doses uniques croissantes menée chez des consommateurs récréatifs de cannabis, le pic plasmatique survient vers 2,5 heures quelle que soit la dose, avec une concentration maximale d'environ 748 nanogrammes par millilitre à 20 mg, de 1 750 à 60 mg et de 2 580 à 120 mg, et une exposition sur vingt-quatre heures qui croît à peu près proportionnellement à la dose. Des doses uniques allant jusqu'à 180 mg ont été tolérées en phase 1. La demi-vie terminale n'est pas rapportée de façon cohérente dans la littérature accessible.

Métabolisme hépatique par les cytochromes P450. Un modèle pharmacocinétique fondé sur la physiologie (Fu et ses coauteurs, 2021) répartit la clairance entre CYP2C9 pour environ 51 %, CYP2C8 pour environ 37 % et CYP3A4 pour environ 12 %. Le même modèle prédit une chute marquée de l'exposition en présence d'un inducteur puissant comme la rifampicine, et une hausse modérée avec un inhibiteur comme le fluconazole.

Aux doses thérapeutiques étudiées, la tolérance a été jugée bonne : les effets indésirables les plus souvent rapportés sont la fatigue, les vertiges, la sécheresse buccale et les céphalées, le plus souvent d'intensité légère. Dans une extension en ouvert de trois ans dans la dermatomyosite, aucun décès ni effet indésirable grave n'a été observé et aucun arrêt de traitement n'a été imputé au produit. Le potentiel d'abus a été mesuré dans une étude dédiée chez 56 consommateurs récréatifs de cannabis : à 20 mg, la molécule ne se distingue pas du placebo sur les échelles d'appréciation ; à 60 et 120 mg, elle produit une appréciation dose-dépendante, inférieure à celle de la nabilone mais bien réelle. Les auteurs concluent à un potentiel d'abus non nul aux doses supra-thérapeutiques. Aucune donnée ne documente un usage hors cadre clinique.

Le dosage plasmatique en essai clinique repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Il n'existe pas de test de dépistage dédié : la molécule n'est pas recherchée dans les panels toxicologiques courants, et son comportement face aux immuno-essais cannabinoïdes, qui ciblent le THC-COOH, n'est pas documenté publiquement. En analyse ciblée, la masse moléculaire et la fonction acide portée par le squelette benzo[c]chromène la séparent nettement du THC et de ses métabolites.

1. 1.PubChem CID 3083542 : lénabasum (acide ajulémique), identifiants et propriétés
2. 2.Tepper, Zurier & Burstein (2014), Bioorg Med Chem : l'acide ajulémique ultrapur a une sélectivité CB2 améliorée et une activité CB1 réduite
3. 3.Burstein (2021), Mol Pharmacol : mécanismes moléculaires de la résolution de l'inflammation par le lénabasum (éicosanoïdes pro-résolutifs)
4. 4.Ambrosio et coll. (2007), J Biol Chem : structure cristallographique du domaine de liaison de PPARγ humain en complexe avec l'acide ajulémique
5. 5.Fu et coll. (2021) : modèle pharmacocinétique fondé sur la physiologie et interactions médicamenteuses du lénabasum (CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4)PMID 34143391
6. 6.Luba et coll. (2024), PMC : évaluation du potentiel d'abus du lénabasum chez 56 consommateurs récréatifs de cannabis (doses, Cmax, Tmax)
7. 7.Stone et coll. (2024), PMC : sécurité et efficacité à long terme du lénabasum dans la dermatomyosite (extension en ouvert de trois ans)
8. 8.ANSM : liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16/02/2026 (clause générique benzo[c]chromène, annexe IV)
9. 9.ANSM : décision du 22/05/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants
10. 10.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (Légifrance, version consolidée)
11. 11.Corbus Pharmaceuticals : résultats principaux de l'essai de phase 3 RESOLVE-1 du lénabasum dans la sclérodermie systémique (8 septembre 2020)