AM-2232

Formula

C₂₄H₂₀N₂O

Molar mass

352.16 g·mol⁻¹

CAS

335161-19-8

PubChem CID

57458892

First described

Décrite à la fin des années 1990 par Alexandros Makriyannis et Hongfeng Deng, à l'université du Connecticut, au sein d'une série d'indoles cannabimimétiques : la revendication de priorité du brevet américain US 7241799, « Cannabimimetic indole derivatives », remonte au 18 octobre 1999, la délivrance à juillet 2007, et le numéro CAS 335161-19-8 date de cette période. La molécule a ensuite quitté le laboratoire. Elle a été identifiée dans des mélanges de plantes à fumer analysés en Allemagne à l'automne 2012, puis rapportée parmi douze composés cannabimimétiques nouvellement distribués au Japon dans un travail publié en 2013. Sa première caractérisation pharmacologique complète en revue à comité de lecture ne date que de 2018, près de vingt ans après le dépôt du brevet.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any living organism. It comes from the medicinal chemistry work of Alexandros Makriyannis and Hongfeng Deng at the University of Connecticut, who were exploring cannabimimetic indoles as probes of the CB1 receptor. Its presence in consumer products results from clandestine manufacture: the powder is dissolved and then sprayed onto inert plant material sold as smoking mixtures, sometimes wrongly presented as legal hemp-based products. Analyses of seizures show that a single mixture may contain up to five different synthetic cannabinoids.

InChIKey

VWVAIBKHFCUSMD-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AM-2232 belongs to the naphthoylindoles: an indole nucleus acylated by a 1-naphthoyl group, with the indole nitrogen bearing a butyl chain terminated by a nitrile, where JWH-018 bears a methyl and AM-2201 a fluorine. It binds to both cannabinoid receptors with no clear selectivity, and published affinities span several orders of magnitude according to the assay system, from 0.28 nM to 14.5 nM at CB1; this spread must be reported rather than concealed. The solid result concerns efficacy. In inhibition of cyclic AMP, AM-2232 reaches 100 % of the maximum of CP55,940 at CB1, whereas THC plateaus at 72 % under the same conditions, and in stimulation of [35S]GTPγS its maximal effect even exceeds that of CP55,940. This is the decisive difference from THC, which is only a partial agonist: a full CB1 agonist has no ceiling of effect, and it is this trait that makes this family dangerous. In mice, the molecule fully substitutes for THC in a discrimination test, with a potency roughly nine times greater, and this complete substitution is accompanied by a fall in response rate, a marker of behavioural depression. At CB2 the picture is mixed: an almost maximal response in cyclic AMP, a weak response in [35S]GTPγS. Recruitment of βarrestin2 is negligible at CB1, hence a described bias in favour of the G protein. No activity is documented at TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A, no dedicated metabolism study has been published, and human data are lacking.

No biological pathway: the molecule is produced by no living organism and results from no enzymatic reaction. It is obtained by chemical synthesis, through acylation at position 3 of an indole nucleus with a naphthalene-1-carboxylic acid derivative, followed by alkylation of the indole nitrogen with a chain bearing a terminal nitrile. The nitrile is not a motif that plant cannabinoid biosynthesis is able to form: its presence alone marks a laboratory origin.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any living organism. It comes from the medicinal chemistry work of Alexandros Makriyannis and Hongfeng Deng at the University of Connecticut, who were exploring cannabimimetic indoles as probes of the CB1 receptor. Its presence in consumer products results from clandestine manufacture: the powder is dissolved and then sprayed onto inert plant material sold as smoking mixtures, sometimes wrongly presented as legal hemp-based products. Analyses of seizures show that a single mixture may contain up to five different synthetic cannabinoids.

Status

Status changing

Aminoalkylindole de la sous-famille des naphtoylindoles : un noyau indole acylé en position 3 par un groupe 1-naphtoyle, l'azote indolique portant une chaîne butyle dont le carbone terminal porte un nitrile, soit un motif 4-cyanobutyle. C'est la charpente du JWH-018, dont le méthyle terminal de la chaîne pentyle est ici remplacé par un groupe nitrile ; l'AM-2201, autre voisin immédiat, porte au même endroit un atome de fluor. La molécule est achirale et ne présente donc pas d'énantiomères. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre : seul le point d'action pharmacologique est partagé.

Les données humaines manquent : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni exposition systémique n'ont été caractérisées chez l'être humain, et aucune étude pharmacocinétique animale dédiée n'a été publiée. Le seul jeu de mesures disponible provient d'un cas d'autopsie unique, où la molécule inchangée a été quantifiée dans le plasma post mortem et l'urine par chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse à temps de vol avec mesure de masse exacte. Les auteurs y relèvent des écarts de concentration entre plasma cardiaque et plasma fémoral, pour les composés parents comme pour certains métabolites, ce qui traduit une redistribution post mortem et interdit de lire ces concentrations comme le reflet de l'exposition au moment du décès.

Aucune étude de métabolisme dédiée à l'AM-2232 n'a été publiée, ni sur microsomes hépatiques humains, ni sur hépatocytes. Les seules observations proviennent du cas d'autopsie décrit en 2015, où un métabolite issu de la N-désalkylation a été mis en évidence, aux côtés de métabolites hydroxylés. Les auteurs concluent que la N-désalkylation est une voie commune mais minoritaire pour les naphtoylindoles chez l'être humain, ce qui implique qu'un dépistage bâti sur ce seul métabolite serait peu sensible. Les enzymes impliquées, les métabolites majoritaires et les éventuelles conjugaisons restent inconnus, et toute extrapolation depuis un analogue proche serait spéculative : une donnée obtenue sur l'AM-2201 ou le MAM-2201 appartient à ces molécules, pas à celle-ci.

Un décès est documenté : dans un cas d'autopsie rapporté au Japon en 2015, l'AM-2232 a été retrouvé dans le plasma post mortem et l'urine, en présence simultanée de deux autres cannabinoïdes de synthèse, le MAM-2201 et l'AM-1220. Cette exposition combinée interdit d'attribuer l'issue à l'AM-2232 seul, mais elle situe la substance dans un contexte létal réel. Aucune série clinique ne lui est propre, et il n'existe aucune étude de toxicité chez l'être humain. Le risque de fond est pharmacologique : l'agonisme entier sur CB1, alors que le THC n'est qu'un agoniste partiel, supprime le plafond d'effet qui limite le cannabis, et la littérature de synthèse rattache précisément cette association de forte puissance et d'agonisme entier aux toxicités observées avec cette classe, à savoir psychoses, vomissements et tachycardie. Chez la souris, la substitution complète au THC s'accompagne d'une réduction significative du taux de réponse, signe d'une dépression comportementale. Deux aléas propres au marché illicite s'ajoutent : la substance est pulvérisée de façon très inégale sur des végétaux inertes, et les analyses de mélanges saisis ont mis en évidence jusqu'à cinq cannabinoïdes différents dans un même produit, avec des teneurs variant de plus de deux ordres de grandeur d'un produit à l'autre, si bien que le contenu réel n'a le plus souvent aucun rapport avec ce qui est annoncé.

L'AM-2232 se recherche par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, en haute résolution ou en tandem. Dans le cas d'autopsie publié en 2015, il a été identifié et quantifié sous forme inchangée dans le plasma post mortem et l'urine par spectrométrie de masse à temps de vol avec mesure de masse exacte. Il est également couvert par un immunoessai validé sur salive, étalonné avec le JWH-200, dont le seuil de décision est de 0,25 ng/mL pour une gamme de travail de 0,1 à 5 ng/mL ; dans ce milieu, c'est la molécule inchangée qui est visée plutôt qu'un métabolite. En analyse de produits saisis, son identification repose sur des méthodes chromatographiques et spectrométriques dédiées, indispensables pour la séparer d'analogues qui ne diffèrent que par un atome ou un groupe terminal, en particulier le JWH-018 et l'AM-2201. Les tests urinaires classiques du cannabis, qui ciblent un métabolite du THC, ne la mettent pas en évidence.

1. 1.Deng H, Makriyannis A. Cannabimimetic indole derivatives. Brevet américain US 7241799 B2, université du Connecticut, priorité du 18 octobre 1999, délivré le 10 juillet 2007 (AM-2232 : Ki CB1 0,28 nM, Ki CB2 1,48 nM).
2. 2.Marusich JA, Wiley JL, Lefever TW, Patel PR, Thomas BF. Finding order in chemical chaos: continuing characterization of synthetic cannabinoid receptor agonists. Neuropharmacology. 2018;134(Pt A):73-81.PMID 29113898
3. 3.Zagzoog A, Brandt AL, Black T, et al. Assessment of select synthetic cannabinoid receptor agonist bias and selectivity between the type 1 and type 2 cannabinoid receptor. Sci Rep. 2021;11:10611.PMID 34012003
4. 4.Mercier G, Mohamed KA, Zagzoog A, et al. In vitro pharmacological activity of twenty-eight synthetic cannabinoid receptor agonists at the type 1 and 2 cannabinoid receptors. Neurochem Int. 2025;106039.PMID 40876783
5. 5.Zaitsu K, Nakayama H, Yamanaka M, et al. High-resolution mass spectrometric determination of the synthetic cannabinoids MAM-2201, AM-1220, AM-2232, and their metabolites in postmortem plasma and urine by LC/Q-TOFMS. Int J Legal Med. 2015;129(6):1233-45.PMID 26349566
6. 6.Erratum au titre de Zaitsu et al. 2015 : le troisième composé du cas d'autopsie est l'AM-1220, et non l'AM-2201. Int J Legal Med. 2016;130(2):563.PMID 26718839
7. 7.Uchiyama N, Kawamura M, Kikura-Hanajiri R, Goda Y. URB-754: a new class of designer drug and 12 synthetic cannabinoids detected in illegal products. Forensic Sci Int. 2013;227(1-3):21-32 (AM-2232 parmi les composés nouvellement distribués au Japon).PMID 23063179
8. 8.Langer N, Lindigkeit R, Schiebel HM, Ernst L, Beuerle T. Identification and quantification of synthetic cannabinoids in 'spice-like' herbal mixtures: a snapshot of the German situation in the autumn of 2012. Drug Test Anal. 2014;6(1-2):59-71 (AM-2232 identifié dans des mélanges allemands).PMID 23723183
9. 9.Rodrigues WC, Catbagan P, Rana S, Wang G, Moore C. Detection of synthetic cannabinoids in oral fluid using ELISA and LC-MS-MS. J Anal Toxicol. 2013;37(8):526-33 (immunoessai salivaire détectant l'AM-2232, seuil 0,25 ng/mL).PMID 23946452
10. 10.ANSM. Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026 (AM-2232 absent ; définition générique de la famille des indol-3-yl méthanones sans substituant cyanoalkyle).
11. 11.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, JORF n°0082 du 6 avril 2017, texte n° 20 (douze familles génériques de cannabinoïdes de synthèse).
12. 12.Arrêté du 14 octobre 2019 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (inscription nominative du CUMYL-4CN-BINACA, porteur de la même chaîne 4-cyanobutyle).
13. 13.OFDT. Nouveaux produits de synthèse : cadre légal français, douze familles et dix substances de cannabinoïdes de synthèse classées par l'arrêté du 31 mars 2017.
14. 14.Organe international de contrôle des stupéfiants (OICS/INCB). Green List, 35e édition, 2024 : liste des substances psychotropes sous contrôle international (AM-2232 absent ; JWH-018 et AM-2201 inscrits au tableau II).