1-AG1-arachidonoylglycerol

Formula

C₂₃H₃₈O₄

Molar mass

378.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

5282281

First described

La migration de la chaîne acyle entre les positions du glycérol est une réaction connue de la chimie des monoglycérides depuis les années 1950, et le 1-AG a d'abord été traité comme un simple artefact de préparation du 2-AG. Il entre dans la littérature cannabinoïde en 1999, quand l'équipe de Takayuki Sugiura le teste parmi les analogues du 2-arachidonoylglycérol et constate qu'il conserve une activité propre sur le récepteur CB1. Carol Rouzer, Kebreab Ghebreselasie et Lawrence Marnett en quantifient la formation en 2002 et montrent que le 2-AG placé en milieu de culture se réarrange en quelques minutes. L'activation du canal TRPV1 par la molécule intacte est établie en 2013 par l'équipe de Peter Zygmunt et Edward Högestätt, et son rôle dans la signalisation CB1 est repris en 2017 par Klaudia Dócs, Zoltán Hegyi et leurs collègues à Debrecen.

Origin

An endogenous mammalian lipid, absent from hemp: the molecule is not part of the cannabis phytocomplex and comes from no plant pathway. It appears wherever 2-AG is released — brain, blood vessels, gut and immune cells — since it arises from the spontaneous conversion of the latter in aqueous media. Published tissue measurements labelled as 2-AG very often sum the two isomers, which makes any separate estimate of physiological concentrations difficult.

InChIKey

DCPCOKIYJYGMDN-DOFZRALJSA-N

Editorial estimate, not clinical.

1-arachidonoylglycerol is the positional isomer of 2-AG, formed without enzymatic intervention by migration of the arachidonoyl chain to an outer position of glycerol. The reaction is catalysed by the hydroxide ions of any aqueous solution, it is fast, and it proceeds to an equilibrium very largely in favour of the more stable outer isomer: 2-AG released into the extracellular medium therefore converts into 1-AG within the same time interval as its own degradation by hydrolases. This rearrangement product is not inert. 1-AG activates the CB1 receptor and triggers calcium transients, at a concentration about three times higher than that required by 2-AG, and it directly activates the TRPV1 channel of sensory fibres in its intact form, independently of its hydrolysis to arachidonic acid. Depending on the relative proportions of the two isomers, it either prolongs the cannabinoid response or restrains it by occupying the binding site in place of 2-AG, which makes it a factor of fine adjustment rather than an autonomous messenger. Its degradation follows the same routes: monoacylglycerol lipase accepts both isomers indifferently, while ABHD6 and ABHD12 show a preference for the outer form. Two limits must be stated clearly. 1-AG is not a hemp cannabinoid and has never been found in the plant. And human data are entirely lacking: no pharmacokinetic, efficacy or safety study has been published in people, the bulk of the literature dealing with transfected cells, tissue homogenates and isolated rodent arteries. No therapeutic benefit can therefore be put forward.

No dedicated enzyme makes 1-AG. It arises from the non-enzymatic migration of the arachidonoyl group from the central position of glycerol to an outer position, a reaction catalysed by the hydroxide ions present in any aqueous solution at physiological pH. Because the outer isomer is thermodynamically more stable, the equilibrium shifts very largely in its favour, in a ratio of about one to nine. The half-life measured in culture medium is about ten minutes without serum and of the order of two minutes in the presence of serum, which places the formation of 1-AG on the same timescale as the enzymatic degradation of 2-AG.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Endocannabinoid

Origin

An endogenous mammalian lipid, absent from hemp: the molecule is not part of the cannabis phytocomplex and comes from no plant pathway. It appears wherever 2-AG is released — brain, blood vessels, gut and immune cells — since it arises from the spontaneous conversion of the latter in aqueous media. Published tissue measurements labelled as 2-AG very often sum the two isomers, which makes any separate estimate of physiological concentrations difficult.

Status

Endogenous

Monoacylglycérol polyinsaturé : ester de l'acide arachidonique et du glycérol sur une position externe (sn-1 ou sn-3). Isomère de position du 2-arachidonoylglycérol, famille des endocannabinoïdes de type acylglycérol.

Aucune donnée humaine, par aucune voie d'administration. Sur homogénats d'artère mésentérique de rat, le 1-AG marqué au deutérium disparaît presque entièrement après une vingtaine de minutes d'incubation, et cette disparition est bloquée par les inhibiteurs de la monoacylglycérol lipase : la durée de vie extracellulaire de la molécule se compte en minutes. Sur segments artériels intacts, l'inhibition de cette hydrolyse amplifie nettement la réponse vasodilatatrice, ce qui confirme que la dégradation limite l'exposition du récepteur. Aucune mesure de biodisponibilité, de distribution tissulaire ou d'élimination n'a été publiée, la molécule n'étant administrée comme médicament dans aucun protocole.

Hydrolyse en glycérol et en acide arachidonique par les sérine hydrolases des monoacylglycérols. La monoacylglycérol lipase accepte et dégrade indifféremment le 1-AG et le 2-AG, tandis qu'ABHD6 et ABHD12 marquent une préférence pour l'isomère externe, ABHD12 comptant les deux formes de l'arachidonoylglycérol parmi ses meilleurs substrats. L'amide hydrolase des acides gras y contribue également, mais l'expérience conduite sur tissus de souris dépourvues de cette enzyme montre que l'essentiel de la dégradation artérielle passe par d'autres hydrolases sensibles au méthylarachidonoyl fluorophosphonate. L'acide arachidonique libéré rejoint les voies ordinaires des eicosanoïdes. Les voies oxygénées directes, cyclooxygénase 2 et lipoxygénases, sont documentées pour le 2-AG et n'ont pas été caractérisées séparément pour le 1-AG.

Aucune étude de toxicologie n'a été conduite sur ce composé, qui n'est pas administré à l'être humain et se trouve naturellement présent dans les tissus. Aucun signal de toxicité aiguë, de génotoxicité ou d'effet sur la reproduction n'est documenté, et cette absence traduit un manque de données plutôt qu'une innocuité démontrée. Les seuls effets biologiques rapportés sont pharmacologiques et expérimentaux : activation du CB1 en système cellulaire, activation du TRPV1 des fibres sensorielles avec la vasodilatation qui l'accompagne. Aucun cas d'intoxication ne lui est attribuable, la molécule ne circulant pas comme produit de consommation.

Le dosage se fait par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Les deux isomères partagent la même masse et les mêmes transitions de fragmentation, si bien que leur distinction repose entièrement sur la séparation chromatographique ; à défaut, les valeurs publiées sous le nom de 2-AG correspondent en réalité à la somme des deux formes, ce qui explique une part de la dispersion des concentrations cérébrales rapportées. Comme la migration est catalysée par les bases, les protocoles fiables congèlent l'échantillon sans délai et acidifient l'extrait afin de figer le rapport entre les deux isomères. Il n'existe aucune recherche médico-légale de cette molécule : composé endogène et non classé, elle ne fait l'objet d'aucun dépistage réglementaire.

1. 1.Dócs K. et al. (2017), The Ratio of 2-AG to Its Isomer 1-AG as an Intrinsic Fine Tuning Mechanism of CB1 Receptor Activation, Frontiers in Cellular Neuroscience 11:39PMID 28265242
2. 2.Zygmunt P.M. et al. (2013), Monoacylglycerols Activate TRPV1, a Link between Phospholipase C and TRPV1, PLoS ONE 8(12):e81618PMID 24312564
3. 3.Rouzer C.A., Ghebreselasie K., Marnett L.J. (2002), Chemical stability of 2-arachidonylglycerol under biological conditions, Chemistry and Physics of Lipids 119DOI 10.1016/S0009-3084(02)00068-3
4. 4.Navia-Paldanius D. et al. (2012), Biochemical and pharmacological characterization of human alpha/beta-hydrolase domain containing 6 (ABHD6) and 12 (ABHD12), Journal of Lipid Research
5. 5.ChEBI, 3-arachidonoyl-sn-glycerol (CHEBI:75571), fiche structurale de l'isomère externe de l'arachidonoylglycérol