2-EPG2-eicosapentaenoylglycerol

Formula

C₂₃H₃₆O₄

Molar mass

376.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

42629563

First described

Le 2-EPG appartient à la génération de médiateurs décrits dans le sillage du 2-arachidonoylglycérol, caractérisé en 1995. Une structure 2-(5,8,11,14,17-eicosapentaénoyl)glycérol a été identifiée par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse dès 2000, dans les sécrétions des glandes défensives d'un coléoptère aquatique. La molécule est ensuite entrée dans les panels de lipidomique de l'endocannabinoïdome, où elle est quantifiée en routine depuis les années 2010 : plasma humain, selles, lait maternel, cellules immunitaires. Aucune équipe ne revendique une découverte pharmacologique fondatrice, car le composé a été reconnu comme congénère oméga-3 attendu du 2-AG avant d'être étudié pour lui-même.

Origin

An endogenous lipid, entirely absent from cannabis. 2-EPG derives from eicosapentaenoic acid (EPA, 20:5 n-3), an omega-3 supplied by the diet, chiefly oily fish and marine oils, then esterified into the phospholipids of cell membranes. It is measured in humans in plasma, faeces and breast milk, and it is produced by immune cells such as eosinophils. EPA intake raises its tissue concentrations while those of 2-AG and anandamide, derived from an omega-6 fatty acid, fall in parallel.

InChIKey

QKRBDXBOVJLPMF-METXMMQOSA-N

Editorial estimate, not clinical.

2-eicosapentaenoylglycerol is the omega-3 congener of 2-arachidonoylglycerol: the same glycerol head, the same twenty-carbon chain length, but five n-3 series unsaturations inherited from EPA. It is produced by the phospholipase C then diacylglycerol lipase sequence, exactly like 2-AG, and it is destroyed by the same serine hydrolases, which gives it a very short tissue lifetime. On the receptor side, caution is required: the molecule is classed among the mediators of the endocannabinoidome and is assayed as such, but no binding study has published a CB1 or CB2 affinity for it, and structure-activity work on analogues of 2-AG shows that replacing the arachidonoyl chain sharply lowers agonist activity. Human data on its own effect are lacking. What is established belongs to nutritional pharmacology: EPA intake raises circulating and tissue 2-EPG while 2-AG and anandamide recede, and the monoglyceride form of EPA given orally reduces inflammatory markers in rodents and in human mononuclear cells ex vivo. No therapeutic benefit is demonstrated in humans for the molecule itself.

2-EPG follows the canonical pathway of 2-monoacylglycerols: EPA esterified at the sn-2 position of membrane phosphoinositides is released as a diacylglycerol by a phospholipase C, then a diacylglycerol lipase (alpha or beta) cleaves the sn-1 chain and leaves the monoacylglycerol. Production is local and on demand, without prior storage. Degradation follows the same logic as that of 2-AG: hydrolysis by serine hydrolases, monoacylglycerol lipase foremost, together with the related hydrolases ABHD6 and ABHD12, which restores free EPA and glycerol.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Endocannabinoid

Origin

An endogenous lipid, entirely absent from cannabis. 2-EPG derives from eicosapentaenoic acid (EPA, 20:5 n-3), an omega-3 supplied by the diet, chiefly oily fish and marine oils, then esterified into the phospholipids of cell membranes. It is measured in humans in plasma, faeces and breast milk, and it is produced by immune cells such as eosinophils. EPA intake raises its tissue concentrations while those of 2-AG and anandamide, derived from an omega-6 fatty acid, fall in parallel.

Status

Endogenous

2-monoacylglycérol : ester du glycérol et de l'acide eicosapentaénoïque (20:5 n-3), congénère oméga-3 direct du 2-arachidonoylglycérol au sein de l'endocannabinoïdome

Molécule endogène produite à la demande et non stockée : sa concentration reflète le renouvellement des phospholipides membranaires et le statut alimentaire en oméga-3, pas une exposition externe. Sa persistance tissulaire est brève, l'hydrolyse par les sérine hydrolases étant rapide, au point que les protocoles de dosage imposent un inhibiteur de sérine hydrolases dès le prélèvement. Aucune étude de pharmacocinétique humaine ne porte sur le 2-EPG lui-même. Pour la forme monoglycéride de l'EPA prise par voie orale, un essai humain a mesuré une biodisponibilité plasmatique en EPA et DHA supérieure à celle des esters éthyliques, ce qui concerne le transport de l'acide gras et non une action cannabinoïde.

Deux voies dominent. D'une part l'hydrolyse en EPA libre et glycérol par la monoacylglycérol lipase et les hydrolases apparentées ABHD6 et ABHD12, très rapide dans les cellules immunitaires. D'autre part l'isomérisation spontanée en 1-EPG, l'ester en position sn-1 étant thermodynamiquement favorisé, si bien que les deux isomères coexistent dans les échantillons biologiques. L'EPA ainsi libéré alimente les voies des oxylipines, cyclooxygénases, lipoxygénases et cytochromes P450, dont dérivent notamment des époxydes comme le 17,18-EEQ. Les métabolites oxygénés du 2-EPG lui-même restent peu caractérisés.

Aucun signal de toxicité propre n'est rapporté pour ce constituant endogène et aucune étude toxicologique dédiée n'a été conduite. Il n'existe ni cas d'intoxication, ni potentiel d'abus documenté, ni donnée de sécurité spécifique chez la femme enceinte ou allaitante, faute d'administration exogène étudiée chez l'humain. Les travaux disponibles sur la forme monoglycéride de l'EPA relèvent de modèles animaux et de cultures cellulaires, avec des effets anti-inflammatoires mais sans évaluation de sécurité clinique. Les seules considérations pratiques concernent les huiles marines riches en EPA, dont les effets indésirables décrits sont surtout digestifs.

Le dosage repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, dans les panels lipidomiques de l'endocannabinoïdome où le 2-EPG figure aux côtés du 2-AG, du 2-oléoylglycérol et du 2-docosahexaénoylglycérol. Il a été quantifié ainsi dans le plasma, les selles et le lait maternel humains, ainsi que dans des cellules immunitaires isolées. Deux précautions analytiques sont classiques : bloquer les sérine hydrolases dès le prélèvement pour éviter une sous-estimation, et tenir compte de l'isomérisation vers le 1-EPG, qui conduit souvent à rapporter la somme des deux isomères. La molécule ne fait l'objet d'aucune recherche en toxicologie médicolégale et ne figure dans aucun criblage antidopage ou routier.

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