5F-AKB-485F-AKB-48 (5F-APINACA)

Formula

C₂₃H₃₀FN₃O

Molar mass

383.50 g·mol⁻¹

CAS

1400742-13-3

PubChem CID

71711119

First described

Le motif adamantyl-indazole descend d'une famille de brevets pharmaceutiques du début des années 2000 (WO 2003/035005), jamais développée en médicament. L'APINACA (AKB-48) est apparue sur le marché des produits dits « Spice » en 2012, et son homologue fluoré 5F-APINACA a été identifié pour la première fois en Corée du Sud, dans des saisies analysées par Chung et collaborateurs et publiées en 2014. Le Comité OMS d'experts de la pharmacodépendance l'a soumis à examen critique lors de sa 38e réunion, en novembre 2016.

Origin

Entirely synthetic in origin. This molecule occurs neither in hemp nor in any known plant: it is manufactured in clandestine laboratories, then sprayed onto inert plant material or dissolved in electronic cigarette liquids. The preparations containing it are therefore dosed in a completely uncontrolled manner, from one batch to another and sometimes within a single sachet.

InChIKey

UCMFSGVIEPXYIV-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

5F-AKB-48 belongs to the synthetic agonists at the cannabinoid receptors, within the indazole-3-carboxamide subclass. Binding and activation assays carried out on human receptors describe it as a full agonist at CB1 and CB2, active at nanomolar concentrations, where delta-9-THC is only a partial agonist of low efficacy. This difference concerns intrinsic efficacy and not potency alone: the cellular response does not plateau, which explains how narrow the margin is between the sought-after effect and intoxication. In the mouse, administration reproduces the classic cannabinoid tetrad (hypothermia, raised pain threshold, catalepsy, decreased motor activity), but also causes convulsions, myoclonus and hyperreflexia, and stimulates dopamine release in the nucleus accumbens; the CB1 antagonist AM 251 suppresses all of these effects. Several hydroxylated metabolites retain a high affinity for CB1, with a G protein activation efficacy greater than that of THC, which prolongs and complicates the clinical picture. Controlled human data are entirely lacking: no clinical trial, no dose data, no demonstration of any therapeutic benefit whatsoever. What is documented is the intoxications.

No known biological pathway: the molecule does not derive from cannabigerol and is produced by no living organism. It is obtained by chemical means, by coupling an N-alkylated indazole-3-carboxylic acid to adamantan-1-amine, the fluorinated chain being introduced on the nitrogen of the indazole nucleus.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

Entirely synthetic in origin. This molecule occurs neither in hemp nor in any known plant: it is manufactured in clandestine laboratories, then sprayed onto inert plant material or dissolved in electronic cigarette liquids. The preparations containing it are therefore dosed in a completely uncontrolled manner, from one batch to another and sometimes within a single sachet.

Status

Narcotic: named in schedule

Cannabinoïde de synthèse de la classe des indazole-3-carboxamides : noyau indazole portant une chaîne 5-fluoropentyle sur l'azote en position 1, et un pont carboxamide dont l'azote porte une cage 1-adamantyle. Il s'agit de l'homologue fluoré de l'APINACA (AKB-48).

L'exposition se fait presque exclusivement par inhalation, sur végétaux imprégnés ou sous forme de liquide pour cigarette électronique, ce qui donne un début d'action rapide, en quelques minutes. Chez la souris, les effets cannabimimétiques sont plus puissants mais de plus courte durée que ceux du delta-9-THC. La molécule est très lipophile, ce qui favorise une distribution tissulaire large et un passage rapide de la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations sanguines relevées chez des conducteurs contrôlés en Norvège se situaient entre 0,9 et 6,5 µg/L, soit un ordre de grandeur bien inférieur à celui observé pour le THC, cohérent avec des quantités actives très faibles. Aucune étude de pharmacocinétique contrôlée chez l'humain n'est disponible, et les paramètres classiques (demi-vie, biodisponibilité) ne sont pas établis.

Le métabolisme hépatique emprunte deux voies concurrentes d'efficacité comparable : l'hydroxylation de la cage adamantyle et la défluoration oxydative de la chaîne pentyle, qui conduit au métabolite 5-hydroxypentyle appelé 5OH-APINACA. Des dérivés dihydroxylés puis trihydroxylés se forment ensuite par métabolisme séquentiel. Chez l'humain, le CYP3A4 domine les deux voies, avec des contributions mineures des CYP2C8, CYP2C19 et CYP2D6 ; les travaux sur enzymes recombinantes ont également impliqué CYP2J2 et CYP3A5. Un phénomène d'inhibition par le substrat apparaît aux concentrations élevées, ce qui rend le devenir de la molécule non linéaire. Point déterminant pour la toxicité : le métabolite hydroxylé sur l'adamantyle conserve une affinité élevée pour CB1 et une efficacité d'activation de la protéine G supérieure à celle du THC, de sorte que la biotransformation n'est pas une simple détoxification. Une variabilité génétique des cytochromes concernés pourrait donc modifier fortement la réponse d'un individu à l'autre.

Les centres antipoison français ont recensé 304 expositions aiguës entre 2017 et 2024, très majoritairement chez des adolescents de sexe masculin (âge médian 16,5 ans), surtout dans le nord de la France, souvent par cigarette électronique, ce qui rend l'usage discret. Parmi les expositions au seul 5F-AKB-48, 59 % des cas présentaient des symptômes légers, 35 % des symptômes modérés et 4 % des symptômes sévères, incluant convulsions, coma et agitation ; aucun décès n'a été rapporté dans cette série, l'évolution restant toutefois inconnue dans 36 % des cas, et les formes graves concernaient surtout les associations à d'autres produits. Des intoxications non mortelles ont été décrites dans plusieurs pays, ainsi qu'un syndrome de sevrage chez des consommateurs réguliers : douleurs et oppression thoraciques, tachycardie et palpitations, douleurs et spasmes des membres inférieurs, nausées, sueurs, diarrhée, vomissements. Un travail de 2025 documente un blocage du canal potassique hERG à concentration micromolaire, ce qui fournit une explication plausible aux allongements de l'intervalle QT et aux anomalies de l'onde T signalés avec cette classe. Le danger tient à la combinaison de trois facteurs : un agonisme complet sur CB1, des métabolites qui restent actifs, et des préparations dont la teneur varie d'un lot à l'autre sans aucun repère visuel pour l'usager.

Les tests immunologiques urinaires du cannabis ne détectent pas cette molécule : un dépistage négatif ne permet donc aucune conclusion. L'identification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem ou à haute résolution. Dans le sang, la molécule mère est recherchée directement, à des concentrations de l'ordre du microgramme par litre, ce qui impose des méthodes très sensibles. Dans l'urine, ce sont les métabolites qui servent de marqueurs, principalement les formes hydroxylées sur la cage adamantyle et le métabolite défluoré 5-hydroxypentyle, la molécule inchangée y étant quasi absente. Des méthodes de criblage multi-analytes en UHPLC-QTOF-MS, couvrant simultanément plusieurs dizaines de métabolites de cannabinoïdes de synthèse, ont été publiées et sont utilisées en toxicologie médico-légale.

1. 1.Hess C, Schoeder CT, Pillaiyar T, Madea B, Müller CE. Pharmacological evaluation of synthetic cannabinoids identified as constituents of spice. Forensic Toxicology, 2016.PMID 27429655
2. 2.Canazza I et al. Effect of the novel synthetic cannabinoids AKB48 and 5F-AKB48 on tetrad, sensorimotor, neurological and neurochemical responses in mice. Psychopharmacology (Berl), 2016.PMID 27527584
3. 3.Pinson A et al. Metabolism, CB1 cannabinoid receptor binding and in vivo activity of synthetic cannabinoid 5F-AKB48. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2020.PMID 32413436
4. 4.Crosby SV et al. 5F-APINACA metabolism between CD-1 mouse and human liver microsomes involves different P450 cytochromes. Metabolites, 2022.PMID 36005645
5. 5.Karinen R et al. Concentrations of APINACA, 5F-APINACA, UR-144 and its degradant product in blood samples from impaired drivers. Forensic Science International, 2015.PMID 25485949
6. 6.Harmel C, Caré W, Laborde-Casterot H, Liautard M, Langrand J, Dufayet L. 5F-AKB48: a synthetic cannabinoid presenting an emerging public health concern in France. International Journal of Drug Policy, 2025.PMID 40876066
7. 7.Cheng H et al. Noncanonical pharmacological inhibition of the hERG K+ channel by a synthetic cannabinoid. Biochemical Pharmacology, 2025.PMID 40848856
8. 8.OMS, Comité d'experts de la pharmacodépendance, examen critique du 5F-APINACA (5F-AKB-48), 38e réunion, 2016.
9. 9.UNODC / CND, extrait du rapport du 38e Comité d'experts de la pharmacodépendance de l'OMS, recommandation d'inscription au Tableau II de la Convention de 1971.
10. 10.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (définition générique des dérivés du 3-carboxamide indazole).
11. 11.PubChem, composé CID 71711119 (5F-APINACA).