abn-CBDAbnormal cannabidiol

Formula

C₂₁H₃₀O₂

Molar mass

314.50 g·mol⁻¹

CAS

22972-55-0

PubChem CID

89949

First described

Caractérisé sur le plan pharmacologique en 1977 par Michael D. Adams et ses coauteurs du Medical College of Virginia, avec Raj K. Razdan, dans un article d'Experientia au titre explicite : « A cannabinoid with cardiovascular activity but no overt behavioral effects ». Chez le chien anesthésié, la molécule provoquait une hypotension marquée accompagnée d'une légère bradycardie, sans le moindre effet comportemental de type cannabinoïde. Son nom vient de la chimie et non de la pharmacologie : c'est le régioisomère dit « anormal » qui accompagne le cannabidiol dans la voie de synthèse chimique classique. En 1999, l'équipe de George Kunos en a fait l'outil de référence d'un récepteur vasculaire distinct de CB1 et de CB2, longtemps appelé « récepteur du cannabidiol anormal », avant que GPR18 puis GPR55 ne soient proposés comme candidats.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp. It arises as a regioisomeric by-product of the chemical manufacture of cannabidiol, and is found on that account as an impurity in certain batches of synthetic CBD. It is also prepared deliberately as a laboratory reagent and analytical standard.

InChIKey

YWEZXUNAYVCODW-RBUKOAKNSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Abnormal cannabidiol is the synthetic regioisomer of CBD: the terpene fragment is no longer attached between the two hydroxyls of the resorcinol nucleus, but on the side of the pentyl chain. This simple displacement changes the whole pharmacology. The molecule does not bind to CB1 and produces no cannabinoid-type behavioural effect; Járai and co-authors (PNAS, 1999) showed that it lowers blood pressure and dilates the mesenteric bed both in wild-type mice and in mice lacking CB1 and CB2, which led to the postulate of a distinct endothelial receptor, antagonised by cannabidiol and then by the synthetic tool O-1918. The identity of this target remains open. GPR18 is the leading candidate, with agonist activity listed by IUPHAR at pEC50 6.1, to the point that the receptor long bore the name "abnormal cannabidiol receptor". GPR55 is indeed activated, down to an effective concentration of the order of 2 nanomolar in GTPγS binding, but Johns and co-authors (2007) observed unchanged vasodilation in mice lacking GPR55, which rules this receptor out of the vascular mechanism. Bondarenko's critical review (2014) recalls the limits of this whole edifice: the tools lack selectivity, O-1918 also blocks potassium channels and the sodium-calcium exchanger, and the vasoactive concentrations, of the order of micromolar, exceed by several orders of magnitude those sufficient to activate GPR18. The effects described in rodents — microglial cell migration, wound healing and attenuation of experimental colitis (Krohn, 2016) — all rest on parenteral injections at doses set by the experimenter. Human data are entirely lacking: no pharmacokinetics, no clinical trial, no tolerability data.

No plant biosynthetic pathway: hemp does not produce this molecule. Abnormal cannabidiol is formed as a minor regioisomer during the acid-catalysed condensation of olivetol with a monoterpene precursor, the reaction used to obtain cannabidiol chemically. Depending on the orientation of the attack on the resorcinol nucleus, the terpene fragment attaches either between the two phenol functions, which gives CBD, or on the side of the pentyl chain, which gives abnormal cannabidiol. It is also synthesised deliberately, as a reference compound for research on atypical cannabinoids.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp. It arises as a regioisomeric by-product of the chemical manufacture of cannabidiol, and is found on that account as an impurity in certain batches of synthetic CBD. It is also prepared deliberately as a laboratory reagent and analytical standard.

Status

Unscheduled

Cannabinoïde de type CBD : noyau résorcinol portant une chaîne pentyle et un fragment p-menthadiényle, sans cycle pyrane. Il se distingue du cannabidiol par la seule position du fragment terpénique, greffé en position 4 du benzène-1,3-diol au lieu de la position 2. C'est donc un régioisomère de position, et non un stéréoisomère, un homologue de chaîne ni un dérivé hydrogéné. Cette architecture le range parmi les cannabinoïdes dits atypiques, par opposition aux cannabinoïdes classiques bâtis sur le noyau benzo[c]chromène. Les outils de recherche apparentés O-1602 et O-1918 dérivent de ce même squelette anormal.

Aucune donnée humaine. La molécule n'a jamais été administrée à une personne dans un cadre publié : ni absorption, ni distribution, ni demi-vie, ni biodisponibilité orale ne sont documentées. Les travaux précliniques reposent exclusivement sur des voies parentérales, perfusion ou bolus intraveineux chez le chien et le rongeur anesthésiés pour les mesures de pression artérielle, et injection intrapéritonéale répétée sur trois jours dans le modèle murin de colite de Krohn et ses coauteurs. Sur artère isolée, les concentrations qui produisent une relaxation se situent dans la gamme micromolaire, entre environ 2 et 7 µM selon le vaisseau et l'espèce, très au-dessus de celles qui activent GPR18 en culture cellulaire. Rien dans la littérature ne permet d'extrapoler ces expositions expérimentales à une prise par voie orale ou inhalée.

Aucune étude de métabolisme n'a été publiée pour cette molécule, ni chez l'animal ni chez l'humain : aucun métabolite n'a été identifié, aucune voie d'élimination n'a été décrite, et la contribution des cytochromes ou des glucuronosyltransférases n'a jamais été mesurée. Par analogie de structure avec le cannabidiol, dont le cannabidiol anormal partage la formule brute, la chaîne pentyle et les deux fonctions phénol, une hydroxylation microsomale suivie d'une glucuronoconjugaison serait plausible, mais cette hypothèse ne repose sur aucune donnée expérimentale propre à ce composé et ne doit pas être présentée comme un fait établi.

Aucune donnée humaine : pas d'exposition documentée, pas de série clinique, pas de cas rapporté. Le signal le plus net vient de la pharmacologie animale elle-même. Adams et ses coauteurs (1977) décrivaient chez le chien anesthésié une hypotension marquée accompagnée d'une légère bradycardie, et les travaux ultérieurs ont confirmé une baisse de pression artérielle et une vasodilatation reproductibles chez le rongeur : le retentissement cardiovasculaire est donc le risque principal attendu d'une exposition. Aucune étude de toxicité par administration répétée, de génotoxicité ou de reprotoxicité n'a été conduite, et la tolérance à long terme est inconnue. En pratique, la substance ne circule que comme réactif de laboratoire ; elle n'est destinée ni à l'ingestion, ni à l'inhalation, ni à l'application cutanée, et aucune dose humaine n'a jamais été caractérisée. Sa présence à l'état de trace dans certains lots de cannabidiol de synthèse relève d'un enjeu de qualité pharmaceutique, sans que la portée toxicologique de ces traces ait été évaluée.

La molécule n'est ciblée par aucun test de dépistage courant, urinaire ou salivaire : elle n'est pas une substance d'usage et aucun immunodosage ne la vise. Son intérêt analytique se situe ailleurs, du côté du contrôle qualité. Comme elle se forme comme régioisomère minoritaire lors de la fabrication chimique du cannabidiol, sa présence dans un lot signe une origine de synthèse plutôt qu'une extraction végétale. Brighenti et ses coauteurs (Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2024) exploitent précisément ce marqueur dans une méthode de chromatographie liquide couplée à plusieurs détections, ultraviolet, spectrométrie de masse haute résolution et dichroïsme circulaire : le cannabidiol anormal signale le CBD de synthèse, tandis que des homologues comme le CBDV, le CBDB, le CBDH et le CBDP signalent l'origine végétale. Citti et ses coauteurs (2021) le décrivent de même comme l'un des deux sous-produits principaux de la voie chimique. Sa quantification relève de la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, contre un standard de référence certifié.

1. 1.Adams MD et coll., A cannabinoid with cardiovascular activity but no overt behavioral effects, Experientia 1977 (hypotension marquée chez le chien anesthésié, absence d'effet comportemental)PMID 891878
2. 2.Járai Z et coll., Cannabinoid-induced mesenteric vasodilation through an endothelial site distinct from CB1 or CB2 receptors, PNAS 1999PMID 10570211
3. 3.Johns DG et coll., The novel endocannabinoid receptor GPR55 is activated by atypical cannabinoids but does not mediate their vasodilator effects, Br J Pharmacol 2007PMID 17704827
4. 4.McHugh D et coll., N-arachidonoyl glycine drives directed cellular migration through GPR18, the putative abnormal cannabidiol receptor, BMC Neuroscience 2010PMID 20346144
5. 5.Krohn RM et coll., Abnormal cannabidiol attenuates experimental colitis in mice, promotes wound healing and inhibits neutrophil recruitment, J Inflamm 2016PMID 27418880
6. 6.Bondarenko AI, Endothelial atypical cannabinoid receptor : do we have enough evidence ? (revue critique des preuves vasculaires et des outils O-1918 et O-1602)
7. 7.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche GPR18 (cannabidiol anormal agoniste, pEC50 6,1)
8. 8.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche GPR55 (cannabidiol anormal agoniste, pEC50 5,5 à 8,6 selon le test)
9. 9.Brighenti V et coll., A new HPLC method with multiple detection systems for impurity analysis and discrimination of natural versus synthetic cannabidiol, Anal Bioanal Chem 2024PMID 38940871
10. 10.Citti C et coll., Origin of Δ9-Tetrahydrocannabinol Impurity in Synthetic Cannabidiol, Cannabis and Cannabinoid Research 2021 (cannabidiol anormal, sous-produit principal de la voie chimique)
11. 11.ANSM, décision du 22 mai 2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (H2-CBD, H4-CBD, clause générique benzo[c]chromène)
12. 12.PubChem, composé CID 89949 (abnormal cannabidiol)