AB-PINACA

Formula

C₁₈H₂₆N₄O₂

Molar mass

330.40 g·mol⁻¹

CAS

1445752-09-9

PubChem CID

71301472

First described

La molécule apparaît d'abord dans une demande de brevet déposée par Pfizer en 2009, la WO 2009/106980, au sein d'une série d'indazole-3-carboxamides explorés comme analgésiques et jamais développés en médicament. Aucune publication académique ne lui a été consacrée à ce stade. Sa première identification hors du laboratoire remonte à 2012, dans des produits fumables vendus au Japon comme substituts de cannabis ; elle gagne ensuite l'Europe et l'Amérique du Nord en 2013 et 2014, et sa caractérisation pharmacologique complète paraît en 2015 sous la plume de deux équipes indépendantes, celle de Banister et celle de Wiley.

Origin

A pharmaceutical laboratory, then the illicit market. AB-PINACA comes from no plant and has never been detected in hemp: it emerged from medicinal chemistry before being taken up by clandestine manufacturers, who dissolve it and then spray it onto an inert plant support to compose Spice- or K2-type smoking mixtures. The substance has also circulated as a powder intended for vaping liquids.

InChIKey

GIMHPAQOAAZSHS-HNNXBMFYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AB-PINACA is an indazole-3-carboxamide with a valinamide head and an N-pentyl chain, the founding structure of the PINACA subfamily. It is a full, non-selective agonist at the CB1 and CB2 receptors, with affinities in the nanomolar range or below at both targets, whereas Δ9-THC is only a partial agonist of far lower affinity. Banister and co-authors, in 2015, characterised it alongside the other carboxamides from the same patent and showed in the rat a dose-dependent hypothermia and bradycardia suppressed by a CB1 antagonist, but not by a CB2 antagonist. Wiley and co-authors, in the same year, found in the mouse the complete cannabinoid tetrad, full substitution for Δ9-THC in drug discrimination, and an activation efficacy greater than that of most full agonists described. It is this maximal efficacy, still more than the affinity, that defines the risk of the class: it removes the ceiling effect characteristic of Δ9-THC and sharply narrows the gap between active dose and toxic dose. No controlled administration study in human beings has ever been conducted and no therapeutic benefit is established; the only human data available come from clinical toxicology, road safety and forensic medicine.

No known biological pathway: AB-PINACA derives from no plant or animal metabolism and does not exist in the natural state. The compound is obtained by organic synthesis, by linking an indazole-3-carboxylic acid bearing an N-pentyl chain to a valinamide, that is, the primary amide of L-valine, through a conventional amidation common to the whole PINACA subfamily.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

A pharmaceutical laboratory, then the illicit market. AB-PINACA comes from no plant and has never been detected in hemp: it emerged from medicinal chemistry before being taken up by clandestine manufacturers, who dissolve it and then spray it onto an inert plant support to compose Spice- or K2-type smoking mixtures. The substance has also circulated as a powder intended for vaping liquids.

Status

Narcotic: named in schedule

Cannabinoïde de synthèse de la classe des indazole-3-carboxamides, sous-famille PINACA. Le noyau indazole porte une chaîne N-pentyle en position 1 et une fonction carboxamide en position 3, reliée à une tête valinamide de configuration (S), c'est-à-dire l'amide primaire de la L-valine. Cette tête distingue les composés dits AB de leurs analogues ADB, bâtis sur la tert-leucine, et des composés MMB ou MDMB dont la tête est un ester méthylique. La molécule ne comporte aucun noyau dibenzopyrane : sa parenté avec le Δ9-THC est purement fonctionnelle, elle tient à la reconnaissance du récepteur et non au squelette.

Aucune étude d'administration contrôlée chez l'être humain n'existe : biodisponibilité, demi-vie et volume de distribution ne sont pas établis. Les seules données proviennent d'expositions non contrôlées. Peterson et Couper, en 2015, ont dosé la molécule inchangée dans le sang de vingt-cinq conducteurs suspectés de conduite sous influence dans l'État de Washington et en Alaska, à des concentrations comprises entre 0,6 et 41,3 nanogrammes par millilitre, sans relation claire entre concentration et sévérité des signes observés. Minakata et ses coauteurs, en 2021, ont retrouvé la substance et ses métabolites dans des tissus solides prélevés à l'autopsie, ce qui confirme la distribution tissulaire large attendue d'un composé très lipophile. La voie d'exposition dominante reste l'inhalation d'un végétal imprégné, avec une quantité réelle inconnue de l'usager puisque la pulvérisation est hétérogène au sein d'un même sachet.

Le devenir métabolique a été cartographié par Wohlfarth et ses coauteurs en 2015, sur hépatocytes humains puis vérifié sur des urines authentiques : vingt-trois métabolites ont été identifiés, formés par hydrolyse du carboxamide, hydroxylation, formation de cétone, carboxylation et ouverture d'époxyde. Les plus abondants sont l'acide carboxylique issu de la chaîne pentyle, le dérivé carbonylé et l'hydroxypentyl AB-PINACA, vraisemblablement hydroxylé en position 4 ; ce sont eux que les laboratoires ciblent en urine, la molécule mère y étant rarement retrouvée. Thomsen et ses coauteurs ont montré que l'hydrolyse de la fonction amide fait intervenir des carboxylestérases et pas uniquement les cytochromes. Gamage et ses coauteurs, en 2019, ont établi que les métabolites hydroxypentyle conservent une activité agoniste sur CB1, ce qui distingue nettement cette classe du Δ9-THC dont les métabolites majeurs sont inactifs, et pourrait prolonger l'effet. Park et ses coauteurs, en 2020, ont par ailleurs décrit une inhibition de plusieurs enzymes humaines du métabolisme des médicaments, source d'interactions possibles.

La toxicité documentée est sévère et bien caractérisée pour la classe. Armenian et ses coauteurs, en 2018, ont rapporté une série de six personnes exposées en milieu isolé, dont deux cas confirmés analytiquement pour AB-PINACA et ADB-PINACA, avec troubles de la conscience, agitation, hallucinations, tachycardie, hypertension artérielle et convulsions ; la prise en charge y est purement symptomatique, centrée sur la protection des voies aériennes et le contrôle de l'agitation et des crises. Thornton et ses coauteurs ont publié une exposition pédiatrique accidentelle, et Manini et son équipe une défaillance respiratoire lors d'un surdosage confirmé par analyse. Des travaux de médecine légale relient la substance à des décès dans des séries de saisies et d'autopsies. Chez l'animal, l'équipe de Wilson a montré que les carboxamides indazoliques de cette famille déclenchent des convulsions à des niveaux d'exposition proches de ceux qui produisent les effets cannabimimétiques, soit une marge très étroite. Le mécanisme avancé tient à l'agonisme complet de CB1 : là où le Δ9-THC plafonne, ces molécules saturent le récepteur et suppriment toute autolimitation de l'effet. Aucun seuil sans risque n'est établi, et la teneur des produits vendus varie fortement d'un lot à l'autre, ce qui rend l'exposition imprévisible.

AB-PINACA échappe aux dépistages courants : les immunoessais urinaires du cannabis reconnaissent le métabolite carboxylé du Δ9-THC et non les carboxamides indazoliques, si bien qu'une exposition passe inaperçue sur un test standard. L'identification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, appliquée au sang pour la molécule mère et à l'urine pour les métabolites de phase I, l'acide carboxylique et le dérivé hydroxypentyle servant de marqueurs de référence depuis les travaux de Wohlfarth. Des méthodes validées existent aussi pour la salive et pour le cheveu, Arbouche et ses coauteurs ayant publié en 2019 un protocole capillaire. Les produits saisis sont analysés par chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse, avec une difficulté propre à cette classe : les régioisomères 2H-indazole et les énantiomères de la tête valinamide exigent des méthodes séparatives dédiées, décrites notamment par Longworth et par Doi. Les réactifs colorimétriques de terrain ne permettent aucune conclusion.

1. 1.Banister SD et coll., Pharmacology of Indole and Indazole Synthetic Cannabinoid Designer Drugs AB-FUBINACA, ADB-FUBINACA, AB-PINACA, ADB-PINACA, 5F-AB-PINACA, 5F-ADB-PINACA, ADBICA, and 5F-ADBICA, ACS Chem Neurosci 2015PMID 26134475
2. 2.Wiley JL et coll., AB-CHMINACA, AB-PINACA, and FUBIMINA: Affinity and Potency of Novel Synthetic Cannabinoids in Producing Delta9-Tetrahydrocannabinol-Like Effects in Mice, J Pharmacol Exp Ther 2015PMID 26105953
3. 3.Wohlfarth A et coll., Pentylindole/Pentylindazole Synthetic Cannabinoids and Their 5-Fluoro Analogs Produce Different Primary Metabolites: Metabolite Profiling for AB-PINACA and 5F-AB-PINACA, AAPS J 2015PMID 25721194
4. 4.Armenian P et coll., Intoxication from the novel synthetic cannabinoids AB-PINACA and ADB-PINACA, Neuropharmacology 2018PMID 29037744
5. 5.Peterson BL, Couper FJ, Concentrations of AB-CHMINACA and AB-PINACA and Driving Behavior in Suspected Impaired Driving Cases, J Anal Toxicol 2015PMID 26378139
6. 6.Arbouche N et coll., Testing for AB-PINACA in human hair, Drug Test Anal 2019PMID 30604522
7. 7.Gamage TF et coll., Synthetic Cannabinoid Hydroxypentyl Metabolites Retain Efficacy at Human Cannabinoid Receptors, J Pharmacol Exp Ther 2019PMID 30552295
8. 8.Minakata K et coll., In Vivo Metabolites of AB-PINACA in Solid Tissues, J Anal Toxicol 2021PMID 32232365
9. 9.Park EJ et coll., Inhibitory Effect of AB-PINACA on Human Drug-Metabolizing Enzymes, Pharmaceutics 2020PMID 33138123
10. 10.Manini AF et coll., Respiratory failure in confirmed synthetic cannabinoid overdose, Clin Toxicol 2022PMID 34499005
11. 11.Arrete du 31 mars 2017 modifiant l'arrete du 22 fevrier 1990 fixant la liste des substances classees comme stupefiants, Legifrance
12. 12.Arrete du 3 octobre 2017 modifiant l'arrete du 22 fevrier 1990, annexe IV, derives du 3-carboxamide indazole, Legifrance
13. 13.Synthetic cannabinoids and Spice drug profile, EUDA