2-AGENoladin ether

Formula

C₂₃H₄₀O₃

Molar mass

364.60 g·mol⁻¹

CAS

222723-55-9

PubChem CID

6483057

First described

Décrit en 2001 par Lumír Hanuš, Raphael Mechoulam et leurs collègues de l'Université hébraïque de Jérusalem, à partir d'un extrait de cerveau de porc. La structure a été établie par spectrométrie de masse et résonance magnétique nucléaire, puis confirmée par comparaison avec le produit obtenu par synthèse chimique. Les auteurs le présentaient comme un troisième type de ligand endogène des récepteurs cannabinoïdes, distinct des éthanolamides comme l'anandamide et des esters comme le 2-AG. Le composé a également porté le code de laboratoire HU-310.

Origin

Absent from cannabis: the molecule is not one of the phytocannabinoids and has never been reported in the plant. It was isolated from pig brain and proposed as an endogenous constituent of mammals, but this quality remains contested. One team quantified it in rat brain, with the highest levels in the thalamus and the hippocampus; another, using gas chromatography coupled to mass spectrometry and fluorimetric liquid chromatography, detected it in none of the five species examined, rat, mouse, hamster, guinea pig and pig. The quantities available today come from chemical synthesis and serve as a laboratory reagent.

InChIKey

CUJUUWXZAQHCNC-DOFZRALJSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Isolated from pig brain in 2001, noladin ether is the ether analogue of 2-arachidonoylglycerol: the ester bond of 2-AG is replaced by an ether bridge, which largely shields it from monoacylglycerol lipase and gives it a markedly longer tissue lifetime than 2-AG. It behaves as a CB1 agonist of nanomolar affinity and, according to the 2005 work, as a full agonist at human CB2 at higher concentrations; it also activates GPR55 and binds to PPARα. In rodents, systemic administration reproduces part of the cannabinoid tetrad and increases food intake, while ocular instillation lowers intraocular pressure through a CB1 mechanism in the trabecular meshwork. Two major reservations frame this profile. First, the endogenous status of the compound is unsettled: one team quantified it in rat brain, another detected it in none of the five species tested. Second, human data are entirely lacking, no study of pharmacokinetics, efficacy or safety having been published in human beings. Noladin ether therefore remains a laboratory pharmacological tool, and not a substance with an established therapeutic purpose.

The pathway of formation remains undetermined. Since the bond to glycerol is an ether and not an ester, the compound cannot arise from the acylation that produces 2-AG, and an origin from alkylglycerol-type ether lipids has been suggested without ever being demonstrated. The team that detected the molecule in rat brain already noted that it must be formed by a pathway different from that of 2-AG. The team that did not find it concludes that no mammalian biosynthesis is established, and the question has not been settled since.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Endocannabinoid

Origin

Absent from cannabis: the molecule is not one of the phytocannabinoids and has never been reported in the plant. It was isolated from pig brain and proposed as an endogenous constituent of mammals, but this quality remains contested. One team quantified it in rat brain, with the highest levels in the thalamus and the hippocampus; another, using gas chromatography coupled to mass spectrometry and fluorimetric liquid chromatography, detected it in none of the five species examined, rat, mouse, hamster, guinea pig and pig. The quantities available today come from chemical synthesis and serve as a laboratory reagent.

Status

Unscheduled

Éther d'alkylglycérol dérivé de l'acide arachidonique : une chaîne icosatétraénoïque tout cis est reliée au carbone 2 du glycérol par un pont éther, ce qui en fait l'analogue non hydrolysable du 2-arachidonoylglycérol. La molécule appartient à la famille des médiateurs lipidiques du système endocannabinoïde et non à celle des cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre.

Aucune donnée humaine, ni orale ni par une autre voie. Chez l'animal et sur préparations tissulaires, le pont éther ralentit fortement la dégradation par rapport au 2-AG : la comparaison réalisée sur homogénats de cornée et de corps ciliaire bovins montre une stabilité enzymatique supérieure, et l'application oculaire chez le lapin produit une baisse prolongée de la pression intraoculaire. Les cellules captent la molécule par le même transporteur membranaire que l'anandamide et le 2-AG, de façon dépendante du temps, puis en incorporent une partie dans les phospholipides membranaires. La lipophilie très marquée et l'absence de forme hydrosoluble ont conduit certains auteurs à préparer des promédicaments phosphatés pour un usage topique expérimental.

Le pont éther n'est pas clivé par la monoacylglycérol lipase, qui constitue la principale voie d'inactivation du 2-AG, et la molécule se comporte comme un mauvais substrat de l'amide hydrolase des acides gras bien qu'elle présente une bonne affinité pour cette enzyme. L'inactivation cellulaire repose donc surtout sur la captation par le transporteur membranaire des endocannabinoïdes, puis sur l'incorporation dans les lipides membranaires. Les éventuelles voies oxydatives n'ont pas été caractérisées pour ce composé, et aucun métabolite circulant n'a été décrit.

Aucune étude de toxicité réglementaire, aucune exposition humaine documentée, aucun signalement par les centres antipoison ou par les systèmes d'alerte précoce européens. Les seuls effets rapportés proviennent d'administrations chez la souris et le rat : sédation, hypothermie, ralentissement du transit, réduction de la défécation et augmentation de la motivation alimentaire, à des doses propres au protocole expérimental. Un travail ex vivo décrit également une inhibition de l'activation du récepteur mu opioïde passant par CB2, dont la portée physiologique n'est pas établie. En l'absence complète de données cliniques, aucun profil de sécurité ne peut être avancé, et la molécule n'a pas sa place dans un produit destiné à la consommation.

Il n'existe pas de méthode forensique de routine : le composé n'est recherché dans aucun criblage toxicologique standard, urinaire ou sanguin, et ne figure pas dans les panels des laboratoires de police scientifique. En recherche, sa quantification tissulaire fait appel à la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, à la chromatographie liquide avec détection fluorimétrique après dérivation, ou aux méthodes lipidomiques par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées pour les endocannabinoïdes. Le désaccord entre les études sur sa présence cérébrale tient largement à ces choix analytiques et aux limites de détection atteintes, de l'ordre de quelques dixièmes de picomole par gramme de tissu.

1. 1.Hanuš L. et al., 2-arachidonyl glyceryl ether, an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor, PNAS 2001PMID 11259648
2. 2.Oka S. et al., Ether-linked analogue of 2-arachidonoylglycerol (noladin ether) was not detected in the brains of various mammalian species, Journal of Neurochemistry 2003PMID 12787057
3. 3.Shoemaker J.L. et al., The endocannabinoid noladin ether acts as a full agonist at human CB2 cannabinoid receptors, JPET 2005PMID 15901805
4. 4.Fezza F. et al., Noladin ether, a putative novel endocannabinoid: inactivation mechanisms and a sensitive method for its quantification in rat tissues, FEBS Letters 2002PMID 11904167
5. 5.Duncan M. et al., Noladin ether attenuates sensory neurotransmission in the rat isolated mesenteric arterial bed via a non-CB1/CB2 Gi/o linked receptor, British Journal of Pharmacology 2004PMID 15148262
6. 6.O'Sullivan S.E., Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors, British Journal of Pharmacology 2007PMID 17704824
7. 7.Ryberg E. et al., The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor, British Journal of Pharmacology 2007
8. 8.Laine K. et al., Comparison of the enzymatic stability and intraocular pressure effects of 2-arachidonylglycerol and noladin ether, Investigative Ophthalmology and Visual Science 2002