AM-1220

Formula

C₂₆H₂₆N₂O

Molar mass

382.20 g·mol⁻¹

CAS

137642-54-7

PubChem CID

9929889

First described

1990 : brevet déposé par une équipe dirigée par Thomas D'Ambra chez Sterling Winthrop (US 5068234, priorité du 26 février 1990). Pharmacologie publiée en 1996 par D'Ambra et al. dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, puis reprise par l'équipe d'Alexandros Makriyannis à l'université du Connecticut. Première apparition dans des mélanges végétaux à fumer en 2010, identification formelle publiée en 2012.

Origin

Laboratory. No natural occurrence: a molecule arising from pharmaceutical research, diverted from 2010 onwards towards the market for smokable herbal mixtures, where it is sprayed onto dried plant material sold under fanciful names.

InChIKey

URKVBEKZCMUTQC-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AM-1220 belongs to the aminoalkylindoles, in the naphthoylindole subfamily: an indole core bearing a naphthalene-1-carbonyl group at position 3 and a (1-methylpiperidin-2-yl)methyl group on the nitrogen. Marusich et al. (Neuropharmacology 2018) measure an affinity of Ki = 2.40 nM at the human CB1 receptor, that is, roughly seventeen times that of Δ9-THC (40.7 nM) in the same work, with an EC50 of 44.4 nM in [35S]GTPγS stimulation; in mice, AM-1220 fully substitutes for THC in drug discrimination, with a potency roughly nineteen times greater than that of THC. The decisive point is that the agonists of this class act as full agonists at CB1, where THC is only a partial agonist: the effect loses its ceiling, which explains the severity of the intoxications described for the family. The CB2 profile is atypical: subnanomolar affinity (Ki = 0.26 nM) with no measurable [35S]GTPγS stimulation via CB2, hence a functional selectivity for CB1. Andersen et al. (Eur J Pharmacol 2021) add a target outside the cannabinoid system: at a maximal concentration for CB1, AM-1220 is one of only three synthetic agonists tested that significantly activate the TRPV1 channel. Beyond these in vitro measurements and the animal model, human data are lacking: no controlled study, no pharmacokinetics in volunteers, and the only published forensic case associates AM-1220 with two other synthetic agonists, which rules out attributing any causality to it in its own right.

No biosynthetic pathway: AM-1220 exists neither in hemp nor in any living organism. It is obtained by wholly synthetic means, within the aminoalkylindole chemical class. Described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

Laboratory. No natural occurrence: a molecule arising from pharmaceutical research, diverted from 2010 onwards towards the market for smokable herbal mixtures, where it is sprayed onto dried plant material sold under fanciful names.

Status

Narcotic: generic clause

Aminoalkylindole, sous-famille des naphtoylindoles : noyau indole substitué en position 3 par un groupe naphtalène-1-carbonyle et sur l'azote par un groupe (1-méthylpipéridin-2-yl)méthyle. Le carbone 2 du cycle pipéridine est un centre stéréogène ; la molécule circule sous forme racémique et la littérature d'origine décrit une forte énantiosélectivité en faveur de l'énantiomère (R).

Aucune pharmacocinétique humaine publiée. In vitro, la demi-vie de l'AM-1220 sur microsomes hépatiques humains est estimée à 3,7 minutes, ce qui la classe parmi les composés à clairance hépatique élevée (Watanabe et al., Forensic Toxicol 2018) : la molécule mère disparaît vite de la circulation, ce qui complique sa mise en évidence directe. Dans le seul cas d'autopsie publié, les concentrations plasmatiques diffèrent entre sang cardiaque et sang fémoral, ce qui suggère une redistribution post mortem (Zaitsu et al., Int J Legal Med 2015, corrigé en 2016).

Onze métabolites décrits in vitro : neuf sur microsomes hépatiques humains, sept sur le champignon Cunninghamella elegans, cinq communs aux deux systèmes. Les transformations observées sont la déméthylation, la formation de dihydrodiol, la combinaison des deux, l'hydroxylation et la dihydroxylation. Les trois métabolites les plus abondants dans les deux modèles sont le dérivé desméthylé, le dihydrodiol et un dérivé hydroxylé, proposés comme marqueurs urinaires de consommation (Watanabe et al., Forensic Toxicol 2018). En contexte médico-légal, la N-désalkylation apparaît comme une voie commune mais mineure des naphtoylindoles chez l'humain (Zaitsu et al., 2015).

Aucune étude clinique, aucun essai contrôlé, aucune donnée de sécurité chez l'humain : les données humaines manquent. L'AM-1220 a été retrouvé dans le plasma et l'urine post mortem d'un cas d'autopsie, mais en présence de MAM-2201 et d'AM-2232, ce qui interdit de lui imputer le décès (Zaitsu et al., Int J Legal Med 2015). Le risque documenté est celui de la classe des agonistes cannabinoïdes de synthèse, agonistes complets de CB1 alors que le THC n'en est qu'un agoniste partiel : agitation, confusion et délire, convulsions, tachycardie et troubles du rythme, vomissements incoercibles, atteinte rénale aiguë et décès sont rapportés pour cette famille. Deux facteurs aggravants sont propres à l'AM-1220 : sa puissance in vivo, environ dix-neuf fois celle du THC en discrimination de stimulus chez la souris, et l'activation du canal TRPV1, qui ajoute une cible hors système cannabinoïde. Un troisième tient au mode de distribution : la pulvérisation sur matière végétale répartit la molécule de façon très inégale, si bien que deux prélèvements d'un même sachet n'en contiennent pas la même quantité.

Première identification formelle en 2012, dans un produit vendu comme réactif de laboratoire et dans plusieurs mélanges végétaux, par chromatographie couplée à la spectrométrie de masse et résonance magnétique nucléaire (Kneisel et al., Forensic Toxicol 2012) ; la même année, l'AM-1220 figure parmi cinq agonistes de synthèse retrouvés dans des produits illégaux au Japon (Uchiyama et al., Forensic Toxicol 2012). Piège analytique majeur : un isomère à cycle azépane de sept sommets, le (N-méthylazépan-3-yl)-3-(1-naphtoyl)indole, a circulé sous la même étiquette et ne se distingue pas de l'AM-1220 par la seule masse (Kneisel et al. 2012 ; Nakajima et al., Forensic Toxicol 2013). La molécule a ensuite été quantifiée dans des mélanges de type « spice » en Allemagne à l'automne 2012 (Langer et al., Drug Test Anal 2014), recherchée dans les cheveux (Salomone et al., Drug Test Anal 2014) et dosée dans le plasma et l'urine post mortem par LC/Q-TOFMS (Zaitsu et al., 2015). Les immunoessais cannabis de routine ne la détectent pas : le dépistage repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en ciblant les métabolites desméthylé, dihydrodiol et hydroxylé.

1. 1.Marusich et al., Neuropharmacology 2018 : affinité CB1/CB2, activation du [35S]GTPγS et substitution au THC pour l'AM-1220PMID 29113898
2. 2.Watanabe, Kuzhiumparambil & Fu, Forensic Toxicology 2018 : métabolisme in vitro de l'AM1220 (microsomes hépatiques humains, Cunninghamella elegans)PMID 29963209
3. 3.Andersen et al., European Journal of Pharmacology 2021 : signalisation CB1 et activation du canal TRPV1 par les agonistes de synthèse, dont l'AM1220PMID 34224700
4. 4.Zaitsu et al., International Journal of Legal Medicine 2015 (erratum 2016, PMID 26718839) : détermination par LC/Q-TOFMS de MAM-2201, AM-1220 et AM-2232 dans le plasma et l'urine post mortemPMID 26349566
5. 5.D'Ambra et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996 : aminoalkylindoles C-attachés, description pharmacologique d'origineDOI 10.1016/0960-894X(95)00560-G
6. 6.Kneisel et al., Forensic Toxicology 2012 : identification de l'AM-1220 et de son isomère azépane dans un réactif et plusieurs mélanges végétauxDOI 10.1007/s11419-012-0137-6
7. 7.Uchiyama et al., Forensic Toxicology 2012 : détection de l'AM-1220 et de quatre autres agonistes de synthèse dans des produits illégauxDOI 10.1007/s11419-012-0136-7
8. 8.Deng et al., Journal of Medicinal Chemistry 2005 : analogues indoliques cannabinergiques, affinités CB1/CB2 sur tissus de rongeurPMID 16190764
9. 9.Langer et al., Drug Testing and Analysis 2014 : identification et quantification d'agonistes de synthèse dans des mélanges de type « spice » en Allemagne (automne 2012)PMID 23723183
10. 10.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 : clause générique « indol-3-yl méthanone » de l'annexe IV (Légifrance, version initiale)
11. 11.OICS, Liste verte 2026 des substances psychotropes sous contrôle international : l'AM-1220 n'y figure pas (AM-2201 et AM-678 y figurent)
12. 12.ChEMBL CHEMBL68641 (AM-1220) : recensement des activités mesurées et de leurs publications sources