AA-5-HTN-arachidonoylserotonin

Formula

C₃₀H₄₂N₂O₂

Molar mass

462.70 g·mol⁻¹

CAS

187947-37-1

PubChem CID

10027372

First described

Conçue à la fin des années 1990 comme inhibiteur de l'hydrolase des amides d'acides gras, la FAAH, l'enzyme qui dégrade l'anandamide. Sa seconde propriété a été établie par Maione et collaborateurs en 2007 : la molécule antagonise également le canal TRPV1, récepteur de la capsaïcine. Cette double action, sur une enzyme du versant cannabinoïde et sur un canal du versant vanilloïde, en a fait un outil de référence pour interroger le point de rencontre entre les deux systèmes.

Origin

A synthetic compound, designed in the laboratory by formal conjugation of arachidonic acid and serotonin. It is used as a pharmacological tool and as a lead structure for the design of dual-mechanism analgesics, with no authorised human use and no circulation as a consumer product.

InChIKey

QJDNHGXNNRLIGA-DOFZRALJSA-N

Editorial estimate, not clinical.

N-arachidonoylserotonin is a mixed blocker of the endocannabinoid and endovanilloid systems, widely used as a pharmacological tool. It inhibits FAAH, the hydrolase that degrades anandamide, and antagonises the TRPV1 channel. Maione and colleagues (2007) established that second aspect on HEK-293 cells expressing recombinant rat or human TRPV1, with an IC50 of 37 to 40 nM against 100 nM capsaicin, and showed marked analgesic activity in several pain models in rats and mice, from the formalin test to chronic constriction of the sciatic nerve. Dissection of the mechanism is instructive: the effect is partly lifted by AM251, a CB1 antagonist, which confirms passage through the elevation of anandamide and indirect activation of CB1; it is also reproduced by TRPV1 antagonists given alone, and lifted by them, which confirms the vanilloid component. That dual activity explains its efficacy on acute pain as on chronic peripheral pain. Anxiolytic-type effects and an action on contextual fear memory have also been reported.

No plant biosynthetic route. The molecule joins by an amide bond the twenty-carbon polyunsaturated chain of arachidonic acid and the indole core of serotonin. It belongs to the N-acylserotonin class, described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A synthetic compound, designed in the laboratory by formal conjugation of arachidonic acid and serotonin. It is used as a pharmacological tool and as a lead structure for the design of dual-mechanism analgesics, with no authorised human use and no circulation as a consumer product.

Status

Unscheduled

N-acylsérotonine : conjugué amide de l'acide arachidonique et de la sérotonine. La partie acyle est celle de l'anandamide, ce qui explique la reconnaissance par le site actif de la FAAH et le comportement d'inhibiteur ; la partie sérotonine apporte le noyau indolique responsable de l'interaction avec le TRPV1. La molécule illustre une stratégie de conception explicite, l'assemblage de deux pharmacophores connus pour obtenir une double activité dans une seule entité.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine : la molécule n'a pas fait l'objet de développement clinique. Chez le rongeur, elle est active par voie systémique et par administration locale intracérébrale, notamment dans la substance grise périaqueducale et la moelle ventromédiane rostrale, structures par lesquelles passe une partie de son effet analgésique.

Le métabolisme humain n'est pas caractérisé. La liaison amide constitue le point de fragilité attendu, avec une hydrolyse libérant acide arachidonique et sérotonine ; la molécule étant elle-même un inhibiteur de la FAAH, elle est relativement protégée de la voie d'hydrolyse principale des amides d'acides gras, ce qui participe de sa durée d'action.

Aucune donnée de toxicologie humaine, aucune exposition humaine documentée. Chez l'animal, les doses analgésiques sont bien tolérées dans les études publiées. Le blocage du TRPV1 appelle en théorie la même vigilance que pour les autres antagonistes de ce canal, notamment sur la thermorégulation et sur la perception des températures nocives, point non caractérisé pour ce composé.

Aucun dépistage de routine ne le cible. Sa quantification en recherche passe par la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, généralement dans le même protocole lipidomique que celui qui dose l'anandamide et le 2-AG, dont il fait varier les niveaux.

1. 1.Maione et coll. 2007 : actions analgésiques de la N-arachidonoylsérotonine, FAAH et TRPV1PMID 17279090