(+/-)-AM-2233

Formula

C₂₂H₂₃IN₂O

Molar mass

458.09 g·mol⁻¹

CAS

444912-75-8

PubChem CID

10226340

First described

Décrite en 2005 par Hongfeng Deng, Andrew N. Gifford, Alexandros Makriyannis et leurs collègues dans le Journal of Medicinal Chemistry, au sein d'une série d'aminoalkylindoles conçus pour être marqués à l'iode radioactif. Le racémique et ses deux énantiomères ont été radio-iodés, puis employés en autoradiographie pour cartographier le récepteur CB1 du cerveau de souris : la fixation disparaît chez les animaux dépourvus de ce récepteur. La molécule a ensuite quitté le laboratoire, et sa détection dans des produits illicites a été rapportée à partir de 2012, au Japon d'abord, puis aux États-Unis et en Australie.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. It arose from the medicinal chemistry work of the Center for Drug Discovery at Northeastern University, Boston, which sought cannabinergic ligands easy to label with radioactive iodine for brain imaging. Its presence in consumer products results from clandestine manufacture: the powder is sprayed onto inert plant material resold as smoking mixtures, sometimes wrongly presented as products based on legal hemp.

InChIKey

KSLCYQTUSSEGPT-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AM-2233 belongs to the aminoalkylindoles: an indole core bearing a 2-iodobenzoyl group and a (1-methylpiperidin-2-yl)methyl chain. It binds with high affinity to the CB1 receptor, with an inhibition constant of 6.63 nM at the human receptor and of 0.2 nM on mouse hippocampal membranes, most of this affinity belonging to the (R) enantiomer. The decisive difference from THC lies in efficacy: THC is only a partial agonist at CB1, whereas AM-2233 behaves as a full agonist in signalling assays, which removes the effect ceiling characteristic of cannabis and constitutes the main risk factor of this family. In rodents it fully reproduces the discriminative effects of THC with about twice the potency, and this substitution is reversed by rimonabant, confirming mediation by CB1. At CB2 the picture is different: affinity is very high, at 0.48 nM, but the molecule does not activate the G protein, a profile that the authors interpret as possible antagonism. No activity is documented at TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A, no metabolism study has been published, and human data are entirely lacking.

No biological pathway: the molecule is produced by no living organism and results from no enzymatic reaction. It is obtained by chemical synthesis, by acylation of an indole at position 3 followed by alkylation of the indole nitrogen with a (1-methylpiperidin-2-yl)methyl moiety. This route leaves by-products, including azepane isomers found in seized products.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. It arose from the medicinal chemistry work of the Center for Drug Discovery at Northeastern University, Boston, which sought cannabinergic ligands easy to label with radioactive iodine for brain imaging. Its presence in consumer products results from clandestine manufacture: the powder is sprayed onto inert plant material resold as smoking mixtures, sometimes wrongly presented as products based on legal hemp.

Status

Narcotic: named in schedule

Aminoalkylindole de la sous-famille des benzoylindoles : un noyau indole acylé en position 3 par un groupe 2-iodobenzoyle, l'azote indolique portant un motif (1-méthylpipéridin-2-yl)méthyle. Le cycle pipéridine porte un centre stéréogène, si bien que la substance circule sous forme racémique ; l'essentiel de l'affinité pour le récepteur CB1 réside dans l'énantiomère (R). Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre : seul le point d'action pharmacologique est partagé.

Les données humaines manquent : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni exposition systémique n'ont été mesurées chez l'être humain. Chez la souris, la forme radio-iodée (R)-[131I]AM2233 injectée par voie intraveineuse franchit rapidement la barrière hématoencéphalique, avec une captation cérébrale d'environ 1,3 % de l'activité injectée par gramme cinq minutes après administration, et se concentre dans les régions riches en récepteurs CB1 : globus pallidus, substance noire, striatum, cervelet et hippocampe. Les travaux de discrimination chez le rat montrent une puissance plus faible lorsque le délai entre l'administration et le test s'allonge, ce qui suggère une action relativement brève chez cet animal.

Aucune étude dédiée au métabolisme de l'AM-2233 n'a été publiée, que ce soit sur microsomes hépatiques humains, sur hépatocytes ou chez l'être humain. Les voies de biotransformation, les enzymes impliquées et les métabolites marqueurs restent donc inconnus. En conséquence, les laboratoires de toxicologie qui recherchent une exposition ciblent la molécule inchangée dans l'urine plutôt qu'un métabolite, situation inhabituelle dans cette famille où le composé parent est souvent très minoritaire. Toute extrapolation à partir d'analogues proches serait spéculative et n'est pas rapportée ici.

Aucun cas clinique ni décès spécifiquement attribué à l'AM-2233 n'est publié, et il n'existe aucune étude de toxicité chez l'être humain. Le risque documenté est d'abord pharmacologique : l'agonisme entier sur CB1, alors que le THC n'est qu'un agoniste partiel, prive la molécule du plafond d'effet qui limite le cannabis. Chez la souris, elle supprime l'activité locomotrice de façon dose-dépendante, effet caractéristique des agonistes CB1. Pour d'autres membres de la même famille chimique, la littérature rapporte des intoxications sévères et des issues mortelles ; ces données appartiennent à ces analogues et ne sont pas transférables à l'AM-2233. Deux aléas propres au marché illicite s'ajoutent : la substance est pulvérisée de manière très inégale sur des végétaux inertes, et des isomères azépaniques issus de la fabrication ont été identifiés dans des produits saisis, si bien que le contenu réel d'un produit diffère souvent de ce qui est annoncé.

L'AM-2233 est intégré aux panels de dépistage des cannabinoïdes de synthèse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Il est recherché sous forme inchangée dans l'urine, après hydrolyse enzymatique et extraction liquide-liquide, avec des limites de quantification de l'ordre de 0,04 à 0,4 µg/L pour le panel ; il est également dosable dans la salive, où une méthode validée atteint une limite de détection de 1 ng/mL sur un faible volume de prélèvement. Les tests urinaires classiques du cannabis, qui ciblent les métabolites du THC, ne le mettent pas en évidence : sa recherche exige des méthodes spécifiques. En analyse de produits saisis, la spectrométrie de masse haute résolution et la résonance magnétique nucléaire permettent de le distinguer de ses isomères azépaniques.

1. 1.Deng H, Gifford AN, Zvonok AM, et al. Potent cannabinergic indole analogues as radioiodinatable brain imaging agents for the CB1 cannabinoid receptor. J Med Chem. 2005;48(20):6386-92.PMID 16190764
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3. 3.Shen CP, Xiao JC, Armstrong H, Hagmann W, Fong TM. F200A substitution in the third transmembrane helix of human cannabinoid CB1 receptor converts AM2233 from receptor agonist to inverse agonist. Eur J Pharmacol. 2006;531(1-3):41-6.PMID 16438957
4. 4.Dhawan J, Deng H, Gatley SJ, et al. Evaluation of the in vivo receptor occupancy for the behavioral effects of cannabinoids using a radiolabeled cannabinoid receptor agonist, R-[125/131I]AM2233. Synapse. 2006;60(2):93-101.PMID 16715483
5. 5.Järbe TU, Deng H, Vadivel SK, Makriyannis A. Cannabinergic aminoalkylindoles, including AM678=JWH018 found in 'Spice', examined using drug (Δ9-tetrahydrocannabinol) discrimination for rats. Behav Pharmacol. 2011;22(5-6):498-507.PMID 21836461
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7. 7.Leung K. R-2-[131I]Iodophenyl-(1-(1-methylpiperidin-2-ylmethyl)-1H-indol-3-yl)methanone. Molecular Imaging and Contrast Agent Database (MICAD), NCBI, 2006 (mise à jour 2008).PMID 20641836
8. 8.Uchiyama N, Kawamura M, Kikura-Hanajiri R, Goda Y. Identification of two new-type synthetic cannabinoids (APICA, APINACA) and detection of five synthetic cannabinoids, including AM-2233, as designer drugs in illegal products. Forensic Toxicol. 2012;30:114-25.DOI 10.1007/s11419-012-0136-7
9. 9.Nakajima J, Takahashi M, Seto T, et al. Analysis of azepane isomers of AM-2233 and AM-1220, and detection of URB597, obtained as designer drugs in the Tokyo area. Forensic Toxicol. 2013;31:76-85.DOI 10.1007/s11419-012-0169-y
10. 10.Berg T, Kaur L, Risnes A, Havig SM, Karinen R. Determination of a selection of synthetic cannabinoids and metabolites in urine by UHPSFC-MS/MS and by UHPLC-MS/MS. Drug Test Anal. 2016;8(7):708-22.PMID 26304456
11. 11.Williams M, Martin J, Galettis P. A validated method for the detection of synthetic cannabinoids in oral fluid. J Anal Toxicol. 2019;43(1):10-17.PMID 30060217
12. 12.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Journal officiel de la République française du 6 avril 2017 (AM-2233 nommément listé parmi les indol-3-yl méthanones).
13. 13.Organe international de contrôle des stupéfiants (OICS/INCB), Green List : liste des substances psychotropes sous contrôle international, 2025 (AM-2233 absent des tableaux).