AKB-48AKB-48 (APINACA)

Formula

C₂₃H₃₁N₃O

Molar mass

365.50 g·mol⁻¹

CAS

1345973-53-6

PubChem CID

57404063

First described

Identifiée en mars 2012 par des laboratoires japonais dans des mélanges à fumer vendus comme produits légaux, en même temps que son homologue à noyau indole APICA. Le composé n'avait été décrit auparavant ni dans la littérature scientifique ni dans la littérature de brevets. La désignation commerciale AKB-48 reprend le nom d'un groupe de musique japonais et n'a aucune signification chimique. Le comité OMS d'experts de la pharmacodépendance l'a examinée une première fois lors de sa 36e réunion en juin 2014, puis à nouveau lors de sa 42e réunion en octobre 2019.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any living organism. It belongs to the synthetic cannabinoid market: production is attributed to chemical companies based in China, packaging then taking place in the country of destination, most often by spraying a solution onto an inert plant support or by dissolving it for use in a vaporiser. No medical, food or industrial use exists for this compound.

InChIKey

UCTCCIPCJZKWEZ-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

APINACA is an indazole carboxamide substituted with an adamantyl group, a full agonist at the CB1 and CB2 receptors. In CHO cells expressing the human receptors, the reported affinities are 3.24 nM at CB1 and 1.68 nM at CB2, about ten times those of Δ9-THC, functional activation being confirmed by inhibition of forskolin-stimulated cyclic AMP. The difference from cannabis lies less in affinity than in efficacy: THC is only a partial agonist at CB1, whereas this molecule activates the receptor fully, with no ceiling of effect. In mice it reproduces the cannabinoid tetrad, hypomotility, analgesia, hypothermia and catalepsy, causes neurological signs abolished by a CB1 antagonist, and increases dopamine release in the shell of the nucleus accumbens without increasing it in the striatum; in rats trained to discriminate THC, it fully substitutes for it. Human pharmacology, by contrast, has never been studied: human data are lacking on the active dose, the kinetics, the dependence potential and the effects of repeated use, and the only published measurements come from blood samples taken from drivers who were tested. Metabolism, carried out mainly by CYP3A4, proceeds through multiple hydroxylations of the adamantane cage followed by conjugations.

No biological pathway: this compound comes from no plant or animal metabolism. It results exclusively from organic synthesis, through the formation of a carboxamide bridge between an indazole-3-carboxylic acid alkylated at nitrogen 1 and an adamantyl amine. Its structure resembles that of cannabinoid compounds described in a 2003 American university patent, from which it differs by the simple pentyl chain borne by nitrogen 1 of the indazole ring.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any living organism. It belongs to the synthetic cannabinoid market: production is attributed to chemical companies based in China, packaging then taking place in the country of destination, most often by spraying a solution onto an inert plant support or by dissolving it for use in a vaporiser. No medical, food or industrial use exists for this compound.

Status

Unscheduled

Carboxamide d'indazole de la famille dite PINACA : noyau indazole portant une chaîne pentyle sur l'azote 1 et un pont carboxamide en position 3, dont l'azote est substitué par un groupement adamantan-1-yle. Le squelette n'a aucun rapport avec celui des cannabinoïdes végétaux, bâtis sur un dibenzopyrane ou un résorcinol. La molécule ne possède aucun centre stéréogène et n'a donc pas de stéréoisomères.

La voie d'administration présumée est l'inhalation, par combustion du produit pulvérisé sur un support végétal ou par vaporisation d'une solution. La dose produisant un effet chez l'humain n'est pas connue, et l'absorption, la distribution et la cinétique d'élimination n'ont jamais été étudiées. Les seules mesures humaines publiées proviennent d'une petite série de conducteurs contrôlés, avec des concentrations sanguines comprises entre 0,24 et 24,5 µg/L, chiffres que les auteurs eux-mêmes appellent à interpréter avec prudence puisque ni la quantité consommée ni le moment de la prise n'étaient connus. Chez la souris, la suppression de l'activité locomotrice apparaît dix à vingt minutes après injection intrapéritonéale et se maintient environ soixante-dix à cent minutes.

Le métabolisme est hépatique et extensif, porté principalement par le cytochrome P450 3A4. Les travaux menés sur hépatocytes humains ont d'abord décrit dix-sept métabolites de phase I et II, puis les analyses sur microsomes hépatiques et sur urines authentiques en ont dénombré une quarantaine, dont plusieurs sont propres à cette molécule et permettent de la distinguer de son analogue fluoré. Les transformations dominantes sont des mono-, di- et trihydroxylations de la cage adamantane et, plus accessoirement, de la chaîne pentyle, suivies de conjugaisons au glucuronide ; une formation de cétone est également rapportée. Le composé inchangé se retrouve difficilement dans l'urine, ce qui impose de rechercher les métabolites. Des travaux in vitro ont par ailleurs évalué son potentiel d'inhibition des cytochromes P450, des UDP-glucuronosyltransférases et des transporteurs médicamenteux humains.

Aucune évaluation toxicologique systématique n'a été conduite et les données humaines manquent : il n'existe aucune enquête formelle sur les effets indésirables attribuables spécifiquement à cette molécule, ni aucune donnée sur l'usage chronique. Chez la souris mâle, l'administration aiguë provoque convulsions spontanées ou déclenchées par la manipulation, hyperréflexie, myoclonies, redressement de la queue et agressivité spontanée ; ces signes, observés chez une partie seulement des animaux, sont abolis par un antagoniste de CB1, ce qui les rattache à l'activation de ce récepteur. Sur une lignée cellulaire neuronale humaine, la viabilité décroît avec la concentration, l'apoptose dominant aux faibles concentrations et coexistant avec la nécrose aux plus fortes ; inflammation et stress oxydant sont proposés comme mécanismes. Par analogie de classe, les agonistes complets de CB1 exposent à des tableaux plus sévères que le cannabis : tachycardie, vomissements, convulsions, agitation, confusion, crises d'angoisse et épisodes psychotiques. La répartition inégale du produit sur le support végétal crée des zones fortement dosées, et l'usager ignore le plus souvent quelle molécule se trouve réellement dans le mélange.

La molécule échappe aux immunoessais cannabinoïdes courants, calibrés sur les métabolites du THC. Son identification repose sur la chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse, y compris en haute résolution, avec un étalon de référence certifié ; des méthodes par spectrométrie de masse à temps de vol, par résonance cyclotronique ionique et par spectroscopie proche infrarouge ont également été décrites pour l'analyse des saisies. En toxicologie urinaire, la recherche porte sur les métabolites hydroxylés de la cage adamantane, plusieurs d'entre eux étant spécifiques de ce composé face à son analogue fluoré. Les isomères 1-adamantyle et 2-adamantyle se différencient par ionisation électronique. Un étalon de référence médico-légal est disponible.

1. 1.OMS, Comité d'experts de la pharmacodépendance, 42e réunion : rapport d'examen critique APINACA (AKB-48), Genève, octobre 2019
2. 2.Gandhi AS et coll., First characterization of AKB-48 metabolism, a novel synthetic cannabinoid, using human hepatocytes and high-resolution mass spectrometry, AAPS Journal, 2013PMID 23913126
3. 3.Canazza I et coll., Effect of the novel synthetic cannabinoids AKB48 and 5F-AKB48 on tetrad, sensorimotor, neurological and neurochemical responses in mice, Psychopharmacology, 2016PMID 27527584
4. 4.Oztas E et coll., Inflammation and oxidative stress are key mediators in AKB48-induced neurotoxicity in vitro, Toxicology in Vitro, 2019PMID 30550854
5. 5.Kim S et coll., In vitro inhibitory effects of APINACA on human major cytochrome P450, UDP-glucuronosyltransferase enzymes and drug transporters, Molecules, 2019PMID 31430908
6. 6.Corli G et coll., Sex-specific behavioural, metabolic and immunohistochemical changes after repeated administration of the synthetic cannabinoid AKB48 in mice, British Journal of Pharmacology, 2024PMID 38148741
7. 7.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants
8. 8.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026
9. 9.PubChem, APINACA, CID 57404063