BZO-HEXOXIZIDBZO-HEXOXIZID (MDA-19)

Formula

C₂₁H₂₃N₃O₂

Molar mass

349.40 g·mol⁻¹

CAS

1048973-47-2

PubChem CID

25034599

First described

Décrit en 2008 par Diaz, Xu, Astruc-Diaz, Pan, Brown et Naguib, au University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, au sein d'une série de dérivés N-alkyl isatine acylhydrazone conçus comme agonistes sélectifs du récepteur CB2 contre la douleur neuropathique, puis caractérisé pharmacologiquement en 2010 sous le code MDA19 et couvert par une demande de brevet sur les modulateurs hydrazone des récepteurs cannabinoïdes. La molécule réapparaît comme produit de rue en septembre 2021 : un matériel végétal saisi par le laboratoire d'Indianapolis-Marion County est transmis au CFSRE, qui publie son rapport d'identification le 19 octobre 2021 et propose la même année la nomenclature systématique OXIZID.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. Arising from an academic analgesic research programme, it was diverted towards the synthetic cannabinoid market after the Chinese generic ban of July 2021, which targeted the classical indole and indazole scaffolds: the isatin acylhydrazone core of the OXIZIDs escaped that definition. It circulates as impregnated plant material, resin, powder or vaping liquid, very often in mixtures. A Brazilian series of 53 seizures between September 2021 and February 2022 contained it, some of them combined with other CB1 agonists, with cocaine or with caffeine. In France, it has been found in two samples of « la chimique », a mixture of tobacco and synthetic cannabinoids consumed in Mayotte.

InChIKey

ZGQHMZCITJHYOW-QOCHGBHMSA-N

Editorial estimate, not clinical.

BZO-HEXOXIZID belongs to the OXIZID subclass of synthetic cannabinoid receptor agonists, built on an isatin acylhydrazone scaffold foreign to hemp chemistry. Its initial characterisation, in 2008 and then in 2010, describes it as a preferential ligand of the CB2 receptor (Ki of 43.3 nM at the human CB2 against 162.4 nM at the human CB1), able to reduce allodynia in rat models of neuropathic pain without altering locomotor activity. This profile, hardly conducive to recreational use, made its appearance on the illicit market difficult to explain, and the forensic literature has explicitly treated it as a puzzle. Work carried out after 2021 qualifies the initial reading: in β-arrestin recruitment and Gi protein activation assays, the molecule does indeed activate CB1, albeit with a potency and an efficacy lower than those of earlier generations of synthetic cannabinoids, and with an activity profile close to that of THC in certain models. The consistency of these results remains imperfect across species and across assays, and human data are lacking: neither a clinical series nor published pharmacokinetics. What is documented amounts to rapid hepatic metabolism by the cytochromes CYP3A4, CYP3A5 and CYP2C9, developmental neurotoxicity observed in zebrafish, and circulation almost always in mixtures, which makes any attribution of effect uncertain.

No biosynthetic pathway: the molecule does not exist in living organisms and does not derive from the cannabigerol pathway. It is obtained by chemical condensation between an N-alkylated isatin and a benzohydrazide, a chemistry unrelated to that of plant cannabinoids.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. Arising from an academic analgesic research programme, it was diverted towards the synthetic cannabinoid market after the Chinese generic ban of July 2021, which targeted the classical indole and indazole scaffolds: the isatin acylhydrazone core of the OXIZIDs escaped that definition. It circulates as impregnated plant material, resin, powder or vaping liquid, very often in mixtures. A Brazilian series of 53 seizures between September 2021 and February 2022 contained it, some of them combined with other CB1 agonists, with cocaine or with caffeine. In France, it has been found in two samples of « la chimique », a mixture of tobacco and synthetic cannabinoids consumed in Mayotte.

Status

Status changing

Acylhydrazone d'isatine N-alkylée (benzohydrazide d'oxindol-3-ylidène), chef de file de la sous-classe OXIZID des agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes. Le squelette ne présente aucune parenté avec le squelette terpénophénolique des cannabinoïdes du chanvre.

Substance très lipophile, comme l'ensemble des agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes, et fortement liée aux protéines plasmatiques, deux propriétés qui ralentissent la clairance de cette famille. Les voies d'usage rapportées sont l'inhalation et l'ingestion. Les incubations sur microsomes et hépatocytes humains la décrivent comme métaboliquement instable, ce qui plaide pour une disparition rapide de la molécule mère au profit de ses métabolites. Aucune étude de cinétique chez l'humain n'a été publiée : ni concentrations plasmatiques, ni demi-vie, ni biodisponibilité.

Le métabolisme est hépatique et repose principalement sur les cytochromes CYP3A4, CYP3A5 et CYP2C9. Les profils obtenus sur microsomes et hépatocytes humains montrent une hydroxylation de la chaîne N-hexyle et du cycle phényle, une N-désalkylation, la formation de cétones et de dihydrodiols, puis une glucuroconjugaison. Plusieurs dizaines de métabolites ont été décrits pour chaque composé de la série. Les auteurs retiennent la molécule mère et les métabolites monohydroxylés, sur la chaîne alkyle comme sur le phényle, en tant que marqueurs urinaires les plus utiles, et signalent qu'une hydrolyse enzymatique des glucuronides améliore la détection.

Les données humaines manquent : aucune série clinique d'intoxication attribuée spécifiquement à cette molécule n'a été publiée, et sa présence quasi constante en mélange empêche d'isoler sa responsabilité. Chez l'animal, une étude sur larves de poisson-zèbre rapporte une neurotoxicité développementale, avec réduction de la nage et de l'activité, atteinte du développement des motoneurones, élévation des espèces réactives de l'oxygène et perturbation du métabolisme énergétique. En pharmacologie comportementale chez le rongeur, la molécule ne substitue pas complètement au stimulus discriminatif du THC. L'ANSM associe à la famille des cannabinoïdes de synthèse des effets aigus graves : vomissements, perte de connaissance, coma, convulsions, paranoïa, anxiété, hypertension artérielle, tachycardie, douleurs thoraciques, ainsi que des cas d'insuffisance rénale, avec un risque de dépendance. La composition réelle des produits vendus ne correspond souvent pas à l'étiquetage et les concentrations sont inconnues de l'usager.

Identification en routine par chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse. Le rapport de chimie du CFSRE décrit en GC-MS des fragments caractéristiques à m/z 244, 105 et 77, et une masse exacte de 350,1863 pour l'ion [M+H]+. Sur le plan biologique, les tests immunochimiques urinaires classiques ne détectent pas ces substances : l'ANSM demande une recherche ciblée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem dans le sang ou les urines, complétée si possible par l'analyse du produit consommé via le dispositif SINTES de l'OFDT. Des expositions ont également été documentées par analyse segmentaire de cheveux pour un composé voisin de la série.

1. 1.Diaz P. et al., Design and Synthesis of a Novel Series of N-Alkyl Isatin Acylhydrazone Derivatives that Act as Selective Cannabinoid Receptor 2 Agonists for the Treatment of Neuropathic Pain, J. Med. Chem. 2008DOI 10.1021/jm8002203
2. 2.Xu J.J. et al., Pharmacological characterization of a novel cannabinoid ligand, MDA19, for treatment of neuropathic pain, Anesthesia and Analgesia 2010PMID 20522703
3. 3.Deventer M.H. et al., Cannabinoid receptor activation potential of the next generation, generic ban evading OXIZID synthetic cannabinoid receptor agonists, Drug Testing and Analysis 2022PMID 35560866
4. 4.Pharmacological evaluation of new generation OXIZID synthetic cannabinoid receptor agonists, European Journal of Pharmacology 2024PMID 38561104
5. 5.The mystery behind the apprehensions of the selective cannabinoid receptor type-2 agonist BZO-HEXOXIZID (MDA-19) as a drug of abuse, Forensic Toxicology 2023PMID 36652069
6. 6.Systematic In Vitro Metabolic Profiling of the OXIZID Synthetic Cannabinoids BZO-4en-POXIZID, BZO-POXIZID, 5F-BZO-POXIZID, BZO-HEXOXIZID and BZO-CHMOXIZID, Journal of Analytical Toxicology 2023PMID 36857377
7. 7.Identification of Optimal Urinary Biomarkers of Synthetic Cannabinoids BZO-HEXOXIZID, BZO-POXIZID, 5F-BZO-POXIZID, and BZO-CHMOXIZID for Illicit Abuse Monitoring, Clinical Chemistry 2022PMID 36175111
8. 8.Effects of MDA-19 on Zebrafish Larval Behavior: Perspectives From Neurodevelopment, Oxidative Stress, and Metabolomics, Journal of Applied Toxicology 2025PMID 39477463
9. 9.Identification of AD-18, 5F-MDA-19, and pentyl MDA-19 in seized materials after the class-wide ban of synthetic cannabinoids in China, Drug Testing and Analysis 2022PMID 34694738
10. 10.A current overview of the pharmacological composition of « La Chimique » consumed in Mayotte : preliminary results of the CHASSE-MAREE protocol, Drug Testing and Analysis 2024PMID 37798946
11. 11.CFSRE / NPS Discovery, BZO-HEXOXIZID, rapport de chimie, 19 octobre 2021
12. 12.ANSM, L'ANSM inscrit de nouveaux cannabinoïdes sur la liste des stupéfiants (décision du 22/05/2024 modifiée le 03/06/2024, applicable au 3 juin 2024)
13. 13.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, Légifrance