A-834735

Formula

C₂₂H₂₉NO₂

Molar mass

339.22 g·mol⁻¹

CAS

895155-57-4

PubChem CID

11544639

First described

Composé issu du programme cannabinoïde des laboratoires Abbott, à Abbott Park dans l'Illinois, dont le sigle reprend la numérotation interne du laboratoire. La série chimique dont il relève, les cétones indol-3-yl-tétraméthylcyclopropyliques recherchées comme ligands sélectifs du récepteur CB2, a été décrite par Jennifer M. Frost et ses collaborateurs dans le Journal of Medicinal Chemistry en 2008, puis complétée en 2010 par l'étude des variations de la chaîne portée par l'azote indolique. La première publication qui nomme A-834735 est celle de Chin et ses collaborateurs, mise en ligne fin 2007 par le British Journal of Pharmacology : la molécule y sert d'agoniste non sélectif de référence dans une étude d'imagerie cérébrale chez le rat. Elle quitte le champ du laboratoire quelques années plus tard, l'Institut national des sciences de la santé du Japon l'identifiant dans des produits vendus illégalement, résultat publié dans Forensic Toxicology en 2014.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism: it exists neither in cannabis, nor in hemp extracts, nor in any cannabidiol product. It was designed by the pharmaceutical industry as an analgesic candidate directed at the CB2 receptor, then taken up as a reference agonist in brain imaging in rodents. Its only documented appearance outside the laboratory is Japanese: it was found in illegally sold products, a context in which neither the content, nor the purity, nor even the real identity of the substance present is known to the person buying it.

InChIKey

NQTMRZNYLIGQCF-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

A-834735 is a synthetic cannabinoid receptor agonist of the indole ketone family: the same tetramethylcyclopropyl head as UR-144 and XLR-11, but a tetrahydropyran-4-ylmethyl chain on the indole nitrogen. Its binding favours CB2 by a factor of about fifteen, which in no way attenuates the risk, because its intrinsic efficacy is high at both receptors: at human CB1, the stimulation measured in a functional assay approaches twice that of the reference CP55,940. Where THC is a partial agonist whose response plateaus, a full agonist of such efficacy knows no such ceiling, and it is this difference that explains the particular severity of poisonings by synthetic cannabinoids. In the rat, the molecule crosses the blood-brain barrier and produces a regional brain activation abolished by a CB1 antagonist, which shows that the central signal passes through this receptor despite the binding selectivity. A second point counts just as much: when heated, the molecule ring-opens into a degradation product whose affinity for human CB1 is about eight times greater than that of the parent compound. What the literature does not establish is just as clear: no study in humans, no metabolism data, no published clinical case, no documented action at TRPV1, GPR55, PPAR gamma or 5-HT1A. Human data are entirely lacking.

No biosynthetic pathway: the molecule derives from no plant or animal metabolism and has no natural precursor. It belongs solely to synthetic chemistry, by acylation of an indole substituted on its nitrogen by means of a derivative of 2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarboxylic acid. No operational detail is given here.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism: it exists neither in cannabis, nor in hemp extracts, nor in any cannabidiol product. It was designed by the pharmaceutical industry as an analgesic candidate directed at the CB2 receptor, then taken up as a reference agonist in brain imaging in rodents. Its only documented appearance outside the laboratory is Japanese: it was found in illegally sold products, a context in which neither the content, nor the purity, nor even the real identity of the substance present is known to the person buying it.

Status

Unscheduled

Cétone indolique de la famille des aminoalkylindoles : un noyau indole acylé en position 3 par un motif 2,2,3,3-tétraméthylcyclopropyle, et sur l'azote indolique une chaîne tétrahydropyran-4-ylméthyle, c'est-à-dire un petit cycle oxygéné saturé au lieu de la queue pentyle des agonistes de synthèse classiques. La tête tétraméthylcyclopropylique est exactement celle de l'UR-144 et du XLR-11 ; seule la chaîne portée par l'azote change. Aucun cycle terpénique, aucun phénol résorcinolique : rien dans cette charpente ne rappelle le THC.

Les données humaines manquent entièrement : ni biodisponibilité, ni demi-vie, ni volume de distribution n'ont été mesurés chez l'être humain, et aucune étude d'administration contrôlée n'existe. Le peu que l'on sait vient du rat. Administrée par voie générale, la molécule franchit la barrière hématoencéphalique et atteint dans le cerveau des concentrations suffisantes pour occuper les récepteurs CB1 et CB2, ce que confirme l'apparition d'effets centraux mesurables en imagerie par résonance magnétique pharmacologique. Aucune donnée n'est publiée sur la fixation aux protéines plasmatiques ni sur les voies d'élimination.

Aucune étude du métabolisme de A-834735 n'a été publiée : les voies de biotransformation, les isoformes du cytochrome P450 impliquées et les métabolites urinaires restent non caractérisés, et il n'existe donc aucun marqueur biologique validé permettant d'attester une exposition. La seule transformation documentée du composé n'est pas enzymatique mais thermique ; elle est décrite à la rubrique consacrée à la toxicologie.

Aucun cas d'intoxication humaine impliquant A-834735 n'est publié, et aucune donnée de sécurité chez l'être humain n'existe. Cette absence de signalement ne vaut pas preuve d'innocuité : elle traduit la rareté de la substance et l'absence de test de dépistage courant capable de la reconnaître. Deux éléments objectifs fondent malgré tout la prudence. Le premier est l'efficacité intrinsèque : sur le CB1 humain, la molécule stimule la protéine G près de deux fois plus que le CP55,940 de référence, alors que le THC, agoniste partiel, plafonne bien plus bas ; c'est cette différence qui explique que la famille produise des tableaux cliniques sans équivalent avec le cannabis. Le second est la thermolyse : soumise à la chaleur d'une combustion, la molécule s'ouvre en une cétone à chaîne insaturée dont l'affinité pour le CB1 humain est environ huit fois supérieure à celle du composé de départ et qui se comporte elle aussi en agoniste de très forte efficacité. Ce qui est réellement inhalé n'est donc plus exactement ce qui a été vendu, et peut se révéler plus actif. Les tableaux graves documentés pour d'autres agonistes complets de cette famille, convulsions, délires, troubles du rythme cardiaque, vomissements incoercibles, atteintes rénales aiguës et décès, appartiennent à ces analogues : ils n'ont pas été rapportés pour A-834735 et sont mentionnés ici pour situer le risque de classe, non pour décrire cette molécule.

La molécule ne figure pas dans les bibliothèques spectrales courantes : son identification dans les produits illicites analysés a reposé sur les méthodes des laboratoires officiels, chromatographies en phase gazeuse et liquide couplées à la spectrométrie de masse, complétées par la résonance magnétique nucléaire. Aucune méthode validée en matrice biologique n'a été publiée pour cette substance et aucun marqueur urinaire n'est décrit, faute d'étude de métabolisme. Les immunoessais employés pour le dépistage du cannabis, qui ciblent un métabolite du THC, ne la détectent pas. Un laboratoire doit en outre rechercher le produit d'ouverture du cycle formé à la chaleur, dont la structure a été établie et qui peut dominer dans un résidu de combustion.

1. 1.Chin CL et coll., British Journal of Pharmacology, 2008 : effets régionaux de A-834735 sur l'activité cérébrale du rat en IRM pharmacologique, affinités CB1 et CB2, blocage par le rimonabantPMID 17965748
2. 2.Thomas BF et coll., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2017 : dégradation thermolytique de A-834735, affinité et efficacité du produit d'ouverture du cycle sur CB1 et CB2 humainsPMID 28087785
3. 3.Uchiyama N et coll., Forensic Toxicology, 2014, volume 32, pages 9 à 18 : identification du cannabinoïde de synthèse A-834735 dans des produits vendus illégalement au JaponDOI 10.1007/s11419-013-0194-5
4. 4.Frost JM et coll., Journal of Medicinal Chemistry, 2008 : description par les laboratoires Abbott de la série chimique des cétones indol-3-yl-tétraméthylcyclopropyliques comme ligands du récepteur CB2 (chimie de série, non la molécule elle-même)PMID 18311894
5. 5.Frost JM et coll., Journal of Medicinal Chemistry, 2010 : variations de la chaîne portée par l'azote indolique dans la même série de cétones indoliques, laboratoires AbbottPMID 19921781
6. 6.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV, version consolidée sur Légifrance : A-834,735 nommément inscrit sous son nom systématique