BCPβ-Caryophyllene

Formula

C₁₅H₂₄

Molar mass

204.35 g·mol⁻¹

CAS

87-44-5

PubChem CID

5281515

First described

Le composé est connu des chimistes des arômes depuis le dix-neuvième siècle comme constituant majeur de l'essence de girofle et du poivre noir. Son statut change radicalement en 2008, quand Gertsch et collaborateurs publient dans les comptes rendus de l'Académie nationale des sciences des États-Unis la démonstration qu'il se lie sélectivement au récepteur CB2. Le titre de l'article, qui le qualifie de cannabinoïde alimentaire, résume la portée du résultat : une molécule présente dans la cuisine courante active une branche du système endocannabinoïde.

Origin

A very widespread natural sesquiterpene. It constitutes an important part of the essential oils of black pepper, clove, hops, rosemary and cinnamon, and it is one of the major terpenes of cannabis, where it coexists with the cannabinoids proper. It is also produced industrially for food flavouring and perfumery.

InChIKey

NPNUFJAVOOONJE-GFUGXAQUSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Beta-caryophyllene holds a place apart in the pharmacology of hemp: it is a terpene, not a cannabinoid in the chemical sense, and yet it is a genuine cannabinoid ligand. Gertsch and colleagues established in 2008 that it binds selectively to the CB2 receptor with an inhibition constant of 155 nanomolar and behaves there as a functional agonist, while its affinity for the CB1 receptor remains negligible. That selectivity accounts for the complete absence of intoxicating effect, since it is activation of central CB1 that carries that effect, and it places the compound in the sought-after category of selective CB2 agonists, a target studied for inflammation, pain, atherosclerosis and osteoporosis. The authors documented the complete chain, from binding to the in vivo effect. At the receptor, the compound inhibits adenylyl cyclase and triggers calcium transients; on primary human monocytes it attenuates at 500 nanomolar the expression of pro-inflammatory cytokines induced by lipopolysaccharide; in mice, given orally at 5 milligrams per kilogram, it strongly reduces the inflammatory response to carrageenan. The decisive point of the protocol is that this effect disappears in mice lacking the CB2 receptor, which ties the anti-inflammatory action to the receptor and not to a general property of the terpene. The molecule is present in black pepper, clove, hops and cannabis, which makes it the constituent through which an ordinary diet touches the endocannabinoid system.

A bicyclic sesquiterpene arising from the isoprenoid route. Farnesyl pyrophosphate, a fifteen-carbon precursor formed by condensation of isoprene units, is cyclised by a caryophyllene synthase which simultaneously closes a four-carbon ring and a nine-carbon macrocycle. That route is entirely distinct from that of the hemp cannabinoids, which proceed from the condensation of olivetolic acid with geranyl pyrophosphate and retain an aromatic core.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A very widespread natural sesquiterpene. It constitutes an important part of the essential oils of black pepper, clove, hops, rosemary and cinnamon, and it is one of the major terpenes of cannabis, where it coexists with the cannabinoids proper. It is also produced industrially for food flavouring and perfumery.

Status

Unscheduled

Sesquiterpène bicyclique à quinze carbones, sans aucun atome d'oxygène ni cycle aromatique. Son architecture associe un cyclobutane à un macrocycle à neuf carbones portant une double liaison de configuration E et un méthylidène exocyclique. Cette structure ne présente aucune parenté avec le squelette benzo[c]chromène des cannabinoïdes classiques ni avec les chaînes polyinsaturées des endocannabinoïdes, ce qui fait de sa reconnaissance par le CB2 un cas remarquable de convergence pharmacologique. Les simulations d'amarrage moléculaire situent son site de liaison au contact des résidus F117 et W258 du récepteur, par empilement pi.

Le composé est très lipophile et faiblement soluble dans l'eau, ce qui limite sa biodisponibilité orale sous forme libre. Les données publiées d'efficacité in vivo reposent sur l'administration orale chez la souris à 5 milligrammes par kilogramme, dose à laquelle un effet anti-inflammatoire dépendant du CB2 est observé. Aucune étude de pharmacocinétique humaine détaillée, avec biodisponibilité, temps de concentration maximale et demi-vie, n'est disponible pour appuyer une posologie.

La molécule est prise en charge par les oxydations microsomales usuelles des terpènes, avec époxydation de la double liaison du macrocycle et hydroxylations conduisant à des dérivés plus polaires, suivies de conjugaison. L'oxyde de caryophyllène, produit d'époxydation également présent à l'état naturel dans les huiles essentielles, constitue le dérivé le plus souvent identifié. Le détail des isoformes humaines impliquées n'a pas été établi avec la précision atteinte pour les cannabinoïdes.

Le composé bénéficie d'un long historique d'exposition alimentaire, puisqu'il est ingéré quotidiennement avec les épices sans signal de sécurité particulier aux quantités concernées. Aucun événement toxique grave ne lui est attribué. Il figure parmi les constituants d'huiles essentielles susceptibles de provoquer des sensibilisations cutanées en usage topique concentré. Les doses employées dans les études animales dépassent largement l'apport alimentaire ordinaire, et aucune posologie humaine à visée thérapeutique n'est caractérisée.

L'analyse s'effectue par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, méthode de référence pour les profils terpéniques des huiles essentielles et des extraits de chanvre. Le composé sert de marqueur dans la caractérisation variétale du cannabis, où son abondance relative distingue les chémotypes. Il n'appartient à aucun panel de dépistage toxicologique, sa présence étant sans signification médicolégale.

1. 1.Gertsch et coll. 2008 : le bêta-caryophyllène, cannabinoïde alimentaire agoniste sélectif du CB2PMID 18574142
2. 2.Hashiesh et coll. 2021 : revue des propriétés CB2-sélectives et du potentiel thérapeutique du bêta-caryophyllènePMID 34091179