IDFPIsopropyl dodecylfluorophosphonate

Formula

C₁₅H₃₂FO₂P

Molar mass

294.40 g·mol⁻¹

CAS

615250-02-7

PubChem CID

24762154

First described

Développé dans le laboratoire de chimie et toxicologie environnementales de John Casida, à l'université de Californie à Berkeley, dans le cadre d'un programme visant à comprendre les cibles des organophosphorés autres que l'acétylcholinestérase. Les travaux publiés à partir de 2008 en font l'outil de référence pour bloquer simultanément les deux hydrolases des endocannabinoïdes chez l'animal entier.

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It is produced as a research reagent in toxicology and pharmacology, and has no human, agricultural or veterinary use.

InChIKey

SFRALHFBKRAJPW-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Isopropyl dodecylfluorophosphonate holds a particular place in the endocannabinoid literature because it entered it not through pharmacology but through toxicology. It arose from a programme by Casida and his colleagues on the secondary targets of organophosphorus compounds, whose toxicity had been attributed solely to inhibition of acetylcholinesterase. The work showed that a suitably chosen fatty chain directs the fluorophosphonate towards the lipases rather than towards the cholinesterase, and this compound is its clearest illustration: it jointly inhibits monoacylglycerol lipase and fatty acid amide hydrolase, the two enzymes that govern the lifetime of 2-arachidonoylglycerol and anandamide, while leaving brain acetylcholinesterase practically intact. In mice, that dual inhibition massively raises brain endocannabinoids and produces a behavioural set dependent on cannabinoid receptors, which made it the tool of choice for studying what a saturation of the system entails. The reach of the result goes beyond the endocannabinoid field. Suzuki and colleagues used the compound as a reference comparator to show that a commonly used organophosphorus insecticide, fenitrothion, likewise induces plasma hypertriglyceridaemia by preferential inhibition of the amide hydrolase; the anomaly was prevented by a cannabinoid receptor antagonist, which does tie it to an overstimulation of endocannabinoid signalling. That body of evidence designates the endocannabinoid system as an unintended target of organophosphorus compounds and a plausible mechanism of their metabolic effects.

An entirely chemical route, described here by class only. The molecule combines a saturated twelve-carbon dodecyl chain, which ensures recognition by the lipases, with a fluorophosphonate head esterified by an isopropyl group. It belongs to the same strategy as the other organophosphorus lipase inhibitors, where the fatty chain directs the electrophile towards the active site of the target enzyme.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It is produced as a research reagent in toxicology and pharmacology, and has no human, agricultural or veterinary use.

Status

Unscheduled

Organophosphoré à chaîne alkyle saturée. La molécule combine une chaîne dodécyle linéaire, dépourvue d'insaturation à la différence du MAFP arachidonique, et un fluorophosphonate estérifié par un isopropyle. C'est la longueur et la saturation de la chaîne qui déterminent la préférence de l'enzyme cible : ce choix oriente le composé vers les lipases des monoacylglycérols et des amides d'acides gras plutôt que vers l'acétylcholinestérase, ce qui distingue radicalement son profil toxicologique de celui des organophosphorés neurotoxiques classiques.

Aucune donnée de pharmacocinétique détaillée n'est publiée. Les travaux disponibles reposent sur l'administration intrapéritonéale chez la souris, où l'inhibition enzymatique hépatique et cérébrale et l'élévation des endocannabinoïdes sont mesurées quelques heures après le traitement. Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée. Comme les autres fluorophosphonates, la molécule se consomme en phosphorylant les résidus sérine des hydrolases qu'elle rencontre, mécanisme qui constitue à la fois son mode d'action et sa voie de disparition. La régénération de l'activité enzymatique dépend alors de la resynthèse des protéines inhibées plutôt que de l'élimination du composé.

Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée. Chez la souris, l'administration produit une hypertriglycéridémie marquée, avec une multiplication des triglycérides plasmatiques par environ 4,8, effet prévenu par un antagoniste des récepteurs cannabinoïdes. L'absence d'inhibition significative de l'acétylcholinestérase cérébrale explique l'absence de signe neurotoxique classique, ce qui ne rend pas le composé anodin : il appartient à une famille chimique dont la manipulation impose des précautions spécifiques, et il agit précisément sur des enzymes du métabolisme lipidique.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Le suivi de son action passe par les mesures d'activité enzymatique résiduelle de la monoacylglycérol lipase et de l'amidohydrolase, et par le dosage lipidomique des endocannabinoïdes tissulaires, plutôt que par la recherche du composé lui-même.

1. 1.Casida et coll. 2008 : lipases sensibles aux organophosphorés et modulation des endocannabinoïdes cérébrauxPMID 18495101
2. 2.Suzuki et coll. 2014 : hypertriglycéridémie induite par les organophosphorés via l'inhibition des hydrolases des endocannabinoïdesPMID 24361246