MK-4409

Formula

C₂₂H₁₇ClFN₃O₂S

Molar mass

441.90 g·mol⁻¹

CAS

1207745-58-1

PubChem CID

53341130

First described

Décrit en 2014 par Chobanian et collaborateurs, dans un programme des laboratoires de recherche Merck consacré à l'inhibition de l'amidohydrolase des acides gras comme voie de traitement de la douleur. Le composé est le produit d'une optimisation partie d'un touché de criblage à haut débit, menée conjointement sur la puissance in vitro, le profil pharmacocinétique et l'efficacité chez le rongeur.

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It was produced within pharmaceutical development and was not commercialised.

InChIKey

DBZMCSVIITXLCC-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

MK-4409 belongs to the generation of fatty acid amide hydrolase inhibitors designed to address pain by an indirect route. The reasoning is as follows: rather than activating the CB1 receptor everywhere in the brain, which inevitably produces the intoxicating and cognitive effects of cannabinoids, one prevents the destruction of the endocannabinoids the body manufactures. Since these are produced on demand, at the sites where signalling is solicited, the elevation remains in principle localised where it is useful. Chobanian and colleagues describe in 2014 the complete optimisation path that led to this molecule, starting from a high-throughput screening hit and pursued simultaneously on three fronts, in vitro inhibitory potency, pharmacokinetic profile and efficacy in rodent models of inflammatory and neuropathic pain. The compound belongs to the oxazole-core inhibitors, chemically distinct from the carbamates and ureas that inactivate the enzyme covalently. That therapeutic class did not keep its promises. No amide hydrolase inhibitor has been approved, and the phase 1 trial of the Portuguese compound BIA 10-2474, conducted in Rennes in 2016, caused one death and serious neurological lesions in several volunteers; later analyses attributed the toxicity to a non-selective inhibition of several brain lipases rather than to blockade of the target enzyme itself. That episode continues to condition the regulatory assessment of the whole class.

An entirely chemical route, described here by class only. The molecule is built around an oxazole core bearing a fluorophenyl and a thioether group linked to a chloropyridine, the whole being completed by a pyridine substituted with a tertiary alcohol. It belongs to the family of non-covalent inhibitors of the amide hydrolase, distinct from the carbamates and ureas that inactivate the enzyme irreversibly.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It was produced within pharmaceutical development and was not commercialised.

Status

Unscheduled

Inhibiteur non covalent de l'amidohydrolase à noyau oxazole. Le cycle oxazole central porte en position 2 un fluorophényle et en position 5 un soufre reliant une chloropyridine, tandis que la position 4 supporte une seconde pyridine substituée par un alcool tertiaire. Cette architecture le sépare nettement des deux autres grandes familles d'inhibiteurs de cette enzyme, les carbamates du type URB597 et les urées du type PF-04457845, qui agissent en carbamylant la sérine catalytique. L'alcool tertiaire terminal est un motif d'optimisation classique pour améliorer la solubilité et le profil pharmacocinétique.

Le profil pharmacocinétique a fait l'objet d'une optimisation explicite au cours du programme, conjointement à la puissance et à l'efficacité in vivo chez le rongeur, ce qui suppose une exposition orale suffisante et une durée d'action compatible avec une administration répétée. Les valeurs détaillées ne sont pas reprises dans la source retenue ici. Aucune donnée humaine n'est disponible et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune description publique détaillée des voies de métabolisation n'est disponible. La molécule porte plusieurs hétérocycles azotés, un thioéther et un alcool tertiaire, motifs habituellement pris en charge par les oxydations des cytochromes P450 et par la glucuronoconjugaison, mais il s'agit d'une attente de classe et non d'un résultat mesuré.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est publiée pour ce composé, qui n'a pas été administré à l'humain, et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le risque à retenir est celui de la classe. L'essai de phase 1 du BIA 10-2474 en 2016 a provoqué un décès et des atteintes neurologiques irréversibles, et l'enquête a mis en cause une inhibition non sélective de plusieurs lipases cérébrales à forte dose. La leçon retenue est que la sélectivité vis-à-vis du protéome des hydrolases, et non la seule puissance sur l'enzyme cible, est le paramètre déterminant de la sécurité dans cette famille.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son dosage relèverait des méthodes de bioanalyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées dans les études précliniques.

1. 1.Chobanian et coll. 2014 : découverte du MK-4409, inhibiteur oxazole de la FAAH pour la douleur inflammatoire et neuropathiquePMID 24944750