MK-9470

Formula

C₂₉H₃₂FN₃O₃

Molar mass

489.60 g·mol⁻¹

CAS

947371-30-4

PubChem CID

11488705

First described

Développé par les laboratoires de recherche Merck avec l'université de Louvain, et décrit en 2007 par Burns et collaborateurs dans les comptes rendus de l'Académie nationale des sciences des États-Unis. Il répondait à un besoin précis : disposer d'un traceur permettant de visualiser le récepteur CB1 dans le cerveau humain vivant, afin de mesurer l'occupation du récepteur par les médicaments en développement et d'étudier ce système dans les maladies neuropsychiatriques.

Origin

A wholly synthetic compound. Its useful form is labelled with fluorine 18, a short-lived radionuclide produced in a cyclotron, which requires preparation within the hour preceding the examination and rules out any storage. It has no natural occurrence.

InChIKey

XIYPJXKEMLKFMD-HFZDXXHNSA-N

Editorial estimate, not clinical.

MK-9470 is the reference tracer for visualising the CB1 receptor in the human brain by positron emission tomography. Described in 2007 by Burns and colleagues, it is a selective inverse agonist of very high affinity, with a median inhibitory concentration of 0.7 nanomolar at the human receptor, labelled with fluorine 18. Its validation followed the complete approach expected of a radioligand. Autoradiography on macaque brain showed a distribution consistent with the established map of the receptor, dense in the cortex, the cerebellum, the basal ganglia, the substantia nigra and the hippocampus. Imaging in animals confirmed that distribution in vivo, with a ratio of total to non-specific binding of four to five in the putamen, a blockade of the signal by pretreatment with a potent inverse agonist and a displacement of already bound tracer, two criteria that establish specificity. In humans, the behaviour of the tracer proved very close to that observed in monkeys, with a reproducibility between two successive examinations of 7 per cent. The final demonstration concerned the expected use: oral administration of an inverse agonist under development produced a reduction of the signal proportional to the dose, that is a direct measure of receptor occupancy by the drug. The tracer subsequently served questions of human neurobiology, notably the demonstration of an increase in receptor availability with age, differing by sex, and the study of the receptor in chronic cannabis users.

An entirely chemical route, described here by class only. The molecule is an amide built around a propylamine skeleton linking a cyanophenyl to a phenyl bearing a fluoroethoxy chain, the whole being linked by the amide function to a methylpyridyloxy motif. Isotopic labelling consists in introducing fluorine 18 onto the ethoxy chain, an operation carried out in one step in the automated versions of the preparation.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic compound. Its useful form is labelled with fluorine 18, a short-lived radionuclide produced in a cyclotron, which requires preparation within the hour preceding the examination and rules out any storage. It has no natural occurrence.

Status

Unscheduled

Radioligand du récepteur CB1 de la famille des amides acycliques, structurellement éloigné des cannabinoïdes classiques comme des diarylpyrazoles. La molécule articule un squelette propylamine substitué par un cyanophényle et par un phényle porteur d'une chaîne 2-fluoroéthoxy, relié à un propanamide dont le carbone quaternaire porte un oxy-méthylpyridine. La chaîne fluoroéthoxy est le point d'accroche du marquage : c'est là qu'est introduit le fluor 18, dont la demi-vie d'environ deux heures fixe toute la logistique de l'examen.

Le traceur présente une captation cérébrale élevée après injection intraveineuse, condition nécessaire à son usage. Sa cinétique est lente, caractéristique qui a conduit à quantifier le signal par une méthode de captation fractionnaire plutôt que par les modèles de liaison réversible habituels. La reproductibilité entre deux examens successifs chez l'humain a été mesurée à 7 pour cent, performance qui autorise les études d'occupation et les comparaisons longitudinales.

Les données publiques retenues ici ne détaillent pas les voies de biotransformation. La question pertinente pour un radioligand est celle des métabolites radiomarqués susceptibles de franchir la barrière hématoencéphalique et de contribuer au signal cérébral, point systématiquement examiné lors de la validation d'un traceur ; les auteurs concluent à un signal spécifique du récepteur sur la base des expériences de blocage et de déplacement.

Le composé est administré à dose traceuse, c'est-à-dire en quantité massique négligeable et sans effet pharmacologique attendu, ce qui est le principe même de l'imagerie par tomographie par émission de positons. Le risque à considérer est radiologique et non pharmacologique : il tient à la dose d'irradiation délivrée par le fluor 18, encadrée par la réglementation de radioprotection et par la justification médicale de chaque examen. Aucune dose thérapeutique n'existe pour cette molécule, qui n'est pas un traitement.

Le composé n'appartient à aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Sa détection est sa fonction même : le signal est mesuré par les détecteurs de coïncidence d'une caméra à positons, et le contrôle qualité de la préparation avant injection relève de la chromatographie liquide couplée à la détection de radioactivité.

1. 1.Burns et coll. 2007 : le [18F]MK-9470, traceur TEP du récepteur CB1 pour l'imagerie cérébrale humainePMID 17535893
2. 2.Van Laere et coll. 2008 : augmentation de la liaison au CB1 avec l'âge chez l'humain, dépendante du sexePMID 18077184
3. 3.Ceccarini et coll. 2015 : mesure par [18F]MK-9470 de la disponibilité du CB1 chez les consommateurs chroniques de cannabisPMID 24373053