THC-COOH11-nor-9-carboxy-Δ9-tetrahydrocannabinol acid

Formula

C₂₁H₂₈O₄

Molar mass

344.40 g·mol⁻¹

CAS

64280-14-4

PubChem CID

107885

First described

La molécule est caractérisée dans les années 1970, lorsque les laboratoires cherchent à comprendre le devenir complet du Δ9-THC dans l'organisme humain. Elle s'impose rapidement comme le composé de référence du dépistage, pour une raison simple : elle est le terme final et le plus abondant de la chaîne oxydative du THC, et elle persiste dans les urines bien après que la molécule mère et son métabolite actif ont disparu du sang.

Origin

No natural occurrence in the cannabis plant. The molecule forms exclusively in the body, as the terminal phase I metabolite of Δ9-THC, whatever the route of exposure. It is also prepared in the laboratory as a certified analytical standard, a use that constitutes the bulk of its lawful production.

InChIKey

YOVRGSHRZRJTLZ-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

11-nor-9-carboxy-Δ9-tetrahydrocannabinol acid is the terminal metabolite of Δ9-THC and the central molecule of the whole toxicology of cannabis. It forms by oxidation of 11-hydroxy-THC, itself arising from the hydroxylation of THC by CYP2C9, then conjugates massively to glucuronic acid before urinary and faecal elimination. Unlike its two precursors, it is devoid of activity at the CB1 receptor: the acid function makes it too polar to reach central targets, and it therefore produces no intoxicating effect. Its interest lies elsewhere. Its persistence in the body far exceeds that of THC, because it is released slowly from the lipid compartments where THC had accumulated. Urinary monitoring in adolescent and young adult users maintained in biologically verified abstinence has measured a median half-life on the order of two days and a median detection window of about ten days, with considerable individual dispersion. That variability explains why no urinary concentration makes it possible to date a use, and why normalisation to creatinine has become common practice for distinguishing a new intake from mere residual elimination. The series of acid analogues with modified side chains has moreover opened a distinct therapeutic route, that of non-intoxicating acidic cannabinoids with an anti-inflammatory aim.

There is no plant route for this molecule. It forms in two stages in the liver: Δ9-THC is first hydroxylated at position 11 by CYP2C9 to give 11-OH-THC, itself active, then that primary alcohol is oxidised into a carboxylic acid. The product is subsequently very largely conjugated to glucuronic acid on the acid function, the form in which it is excreted. Cytosolic enzymes also take part in that last oxidative step, alongside the cytochromes P450.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Semi-synthetic cannabinoid

Origin

No natural occurrence in the cannabis plant. The molecule forms exclusively in the body, as the terminal phase I metabolite of Δ9-THC, whatever the route of exposure. It is also prepared in the laboratory as a certified analytical standard, a use that constitutes the bulk of its lawful production.

Status

Narcotic: generic clause

Dérivé carboxylé du squelette benzo[c]chromène du Δ9-THC. Le méthyle allylique en position 11, déjà transformé en alcool primaire au stade précédent, est ici oxydé jusqu'à l'acide carboxylique ; la stéréochimie 6aR,10aR et la chaîne pentyle restent inchangées. La fonction acide, ionisée au pH physiologique, est le déterminant de tout le comportement du composé : elle supprime l'activité centrale, autorise la conjugaison à l'acide glucuronique et gouverne l'excrétion rénale.

La molécule apparaît dans le plasma quelques dizaines de minutes après une exposition au THC, puis décroît lentement. Son élimination est nettement plus longue que celle du THC, et elle s'allonge avec l'intensité et l'ancienneté de la consommation, phénomène attribué au relargage progressif du THC stocké dans les tissus adipeux. Chez des consommateurs adolescents et jeunes adultes suivis pendant un mois d'abstinence vérifiée, la demi-vie urinaire médiane a été estimée à environ deux jours, pour une fenêtre de détection médiane de dix jours et une étendue individuelle allant de quelques jours à plusieurs semaines. Après administration orale de THC, la demi-vie terminale du métabolite urinaire a été mesurée entre deux et trois jours.

Le composé est lui-même le terme de la chaîne oxydative, et son métabolisme se réduit à sa conjugaison. La glucuronoconjugaison sur la fonction acide, catalysée principalement par les UGT, produit un ester glucuronide qui est la forme majoritairement excrétée dans les urines. Les méthodes analytiques imposent pour cette raison une hydrolyse alcaline ou enzymatique préalable, faute de quoi la fraction conjuguée échappe au dosage. La stabilité du composé dans le sang et le plasma prélevés a été étudiée dès les années 1980 et conditionne les règles de conservation des échantillons médicolégaux.

Le métabolite lui-même n'est pas toxique et ne porte aucun effet propre : il n'agit pas sur les récepteurs cannabinoïdes et n'a pas de dose caractérisée puisqu'il n'est pas administré. Le risque associé est d'ordre interprétatif plutôt que biologique. Une concentration élevée ne signe ni une consommation récente ni une altération des capacités au moment du prélèvement, et l'usage d'un seuil unique pour conclure à une consommation nouvelle chez un consommateur chronique produit des erreurs documentées. En postmortem, les concentrations mesurées se sont révélées peu utilisables pour reconstituer une exposition, du fait des redistributions qui suivent le décès.

L'acide 11-nor-9-carboxy-THC est l'analyte cible de la quasi-totalité des dépistages urinaires du cannabis. Les immunoessais de première intention le reconnaissent, avec des seuils usuels de 50 nanogrammes par millilitre, et la confirmation se fait par chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse, classiquement au seuil de 15 nanogrammes par millilitre après hydrolyse. La normalisation de la concentration par la créatinine urinaire est la méthode retenue pour distinguer une nouvelle consommation d'une élimination résiduelle, deux prélèvements successifs étant comparés plutôt qu'un seuil absolu. Dans le sang, le rapport entre THC inchangé, 11-OH-THC et acide carboxylique permet d'orienter l'estimation de l'ancienneté de la prise.

1. 1.Fraser et Worth 2004 : profils d'excrétion urinaire du THC-COOH et du 11-OH-THC rapportés à la créatininePMID 15240035
2. 2.Schuster et coll. 2020 : élimination urinaire du THC-COOH pendant un mois d'abstinence vérifiéePMID 31535597
3. 3.Zurier et coll. 1998 : l'acide diméthylheptyl-THC-11-oïque, analogue acide anti-inflammatoire non psychotropePMID 9433882