YangonineYangonin

Formula

C₁₅H₁₄O₄

Molar mass

258.09 g·mol⁻¹

CAS

500-62-9

PubChem CID

5281575

First described

La yangonine est l'une des kavalactones du kava, boisson traditionnelle du Pacifique préparée à partir des racines de Piper methysticum. Son interaction avec le système endocannabinoïde a été établie en 2012 par Ligresti et collaborateurs, au sein du groupe de recherche sur les endocannabinoïdes de l'institut de chimie biomoléculaire du Conseil national de la recherche italien, dirigé par Di Marzo.

Origin

A natural product of plant origin, present in the roots of Piper methysticum and in a few other species. It does not come from cannabis and does not belong to the phytocannabinoids; its connection to the endocannabinoid system rests on its affinity for the CB1 receptor, not on its botanical origin.

InChIKey

XLHIYUYCSMZCCC-VMPITWQZSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Yangonin connects two pharmacologies that are not spontaneously brought together. Kava, prepared from the roots of Piper methysticum, has been consumed for centuries in the Pacific for its relaxing and social effects, and its active principles, the kavalactones, are traditionally linked to an action on ion channels and on GABAergic transmission. Ligresti and colleagues asked a different question in 2012: do these molecules touch the endocannabinoid system? The screen covered five natural kavalactones and nine synthetic analogues, tested for their affinity at cannabinoid receptors and for their ability to inhibit the two major endocannabinoid-degrading enzymes. The result is clear and narrow. A single molecule stands out, yangonin, with an inhibition constant of 0.72 micromolar at the human CB1 receptor and a distinct selectivity with respect to CB2, whose constant exceeds 10 micromolar. None of the compounds tested significantly inhibits fatty acid amide hydrolase or monoacylglycerol lipase. The authors draw two consequences. The first is pharmacological: the endocannabinoid system could contribute to the complex human psychopharmacology of kava and of the anxiolytic preparations derived from it, which followed from no earlier hypothesis. The second is chemical: the kavalactone skeleton, a pyranone linked by an ethylenic bridge to a methoxylated aromatic ring, offers a synthetically accessible scaffold unrelated to the classical cannabinoids, which makes it an interesting starting point for designing new ligands.

A plant polyketide biosynthetic route leading to the kavalactone skeleton: a six-membered unsaturated pyranone lactone bearing a methoxy group and linked through an ethylenic bridge to a methoxyphenyl ring. That architecture, entirely different from the terpenophenolic skeleton of the cannabis cannabinoids, explains the interest of the compound as a chemical starting scaffold for designing new cannabinoid ligands.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A natural product of plant origin, present in the roots of Piper methysticum and in a few other species. It does not come from cannabis and does not belong to the phytocannabinoids; its connection to the endocannabinoid system rests on its affinity for the CB1 receptor, not on its botanical origin.

Status

Unscheduled

Kavalactone de type styrylpyranone, classe de polycétides propre au genre Piper. Le squelette associe une 2H-pyran-2-one portant un méthoxyle en position 4 à un pont éthylénique de configuration définie qui la relie à un noyau para-méthoxyphényle. La molécule est entièrement plane et conjuguée, à la différence des cannabinoïdes terpénophénoliques qui associent un noyau aromatique à une partie terpénique saturée et à une chaîne alkyle flexible. Cette absence totale de parenté structurale avec les ligands cannabinoïdes connus est précisément ce qui donne son intérêt à l'affinité mesurée.

Les kavalactones sont lipophiles et absorbées par voie orale, mode de consommation traditionnel du kava sous forme de préparation aqueuse des racines. Les paramètres cinétiques propres à la yangonine isolée ne sont pas repris dans la source retenue ici, et l'affinité micromolaire mesurée pose la question, non tranchée, des concentrations réellement atteintes au niveau des récepteurs lors d'une consommation habituelle.

Les kavalactones sont prises en charge par les oxydations des cytochromes P450, avec notamment une déméthylation des groupements méthoxyles, et par les conjugaisons de phase 2. Les kavalactones sont par ailleurs connues pour inhiber plusieurs isoformes de cytochromes P450, ce qui constitue la base des interactions médicamenteuses attribuées au kava. Le détail des voies propres à la yangonine isolée n'est pas repris dans la source retenue ici.

Le sujet toxicologique associé à cette molécule n'est pas cannabinoïde mais hépatique. Les préparations de kava ont été associées au début des années 2000 à des cas d'atteinte hépatique graves, dont plusieurs hépatites fulminantes, ce qui a conduit plusieurs autorités européennes, dont la France en 2003, à en interdire ou en suspendre la commercialisation. La responsabilité respective des kavalactones individuelles, du solvant d'extraction, de la partie de la plante utilisée et des interactions métaboliques reste débattue, et aucune imputation spécifique à la yangonine isolée n'est établie. La consommation traditionnelle apporte un mélange de kavalactones et non la molécule seule.

La yangonine et les autres kavalactones sont dosées dans les matrices biologiques et dans les préparations végétales par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, principalement dans un cadre de contrôle des compléments alimentaires et d'investigation des atteintes hépatiques. La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage des stupéfiants.

1. 1.Ligresti et coll. 2012 : kavalactones et système endocannabinoïde, la yangonine d'origine végétale est un nouveau ligand du récepteur CB1PMID 22525682