4-HTMPIPO

Formula

C₂₁H₃₁NO₂

Molar mass

329.24 g·mol⁻¹

CAS

1445751-38-1

PubChem CID

72720476

First described

Identifié en 2013 par Kavanagh et collaborateurs, du Trinity College de Dublin, dans des produits vendus sur internet sous l'appellation de substances légales. Le composé n'a pas été conçu comme une drogue nouvelle : il est le produit d'addition d'une molécule d'eau sur le cycle cyclopropane de l'UR-144, et il constituait le plus abondant des six composés apparentés détectés aux côtés de ce dernier.

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It appears as a transformation product of UR-144 in preparations intended for the illicit market, rather than as a substance deliberately manufactured for itself.

InChIKey

GWHGUYKAGQLPTQ-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

4-HTMPIPO illustrates a barely visible phenomenon of the synthetic cannabinoid market: what a product contains is not always what its maker put into it. Kavanagh and colleagues analysed in 2013 products sold on the internet, in plant, resin and powder form, containing UR-144. They found six related compounds there, the most abundant being this one: the product of the addition of a molecule of water to the cyclopropane ring of UR-144, a transformation that opens that strained ring and converts it into a chain bearing a tertiary alcohol. The authors show that this compound is not itself stable: it cyclises into a dihydrofuran derivative, which re-forms depending on the acidity of the medium, and it also appears as an artefact during analysis by gas chromatography. Pyrolysis, that is what actually happens when the product is smoked, generates yet other molecules, common to this compound and to UR-144. The picture that emerges is that of an unstable mixture: what the user inhales is neither what was sold nor what was analysed. The pharmacological question remains entirely open, and that is the honest limit of this entry: no measurement of activity at cannabinoid receptors has been published for this compound. One can reason that opening the compact cyclopropane of UR-144 into a flexible, polar chain ought to reduce affinity, since that motif is precisely the one that anchors in the receptor pocket, but nothing has verified it.

An entirely chemical origin, described here by class only. The molecule derives from UR-144 by opening of its cyclopropane ring under the effect of an addition of water, a reaction that turns the tetramethylcyclopropyl group into a pentanone chain bearing a tertiary alcohol. The rest of the structure is unchanged: a ketone at position 3 of an indole whose nitrogen bears a pentyl chain. Kavanagh and colleagues moreover describe its reversible cyclisation into dihydrofuran derivatives, and its transformation by pyrolysis.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It appears as a transformation product of UR-144 in preparations intended for the illicit market, rather than as a substance deliberately manufactured for itself.

Status

Unscheduled

Cétone d'indol-3-yle à chaîne ouverte, dérivée de l'UR-144 par ouverture du cyclopropane. L'indole porte une chaîne pentyle sur son azote et une fonction cétone en position 3, comme dans la molécule mère ; la différence tient entièrement à ce que porte cette cétone. Là où l'UR-144 présente un tétraméthylcyclopropyle rigide et compact, le présent composé présente une chaîne pentanone triméthylée terminée par un alcool tertiaire. Cette ouverture supprime la tension de cycle qui rendait l'UR-144 chimiquement fragile, et c'est précisément cette fragilité qui explique l'apparition spontanée du dérivé hydraté dans les produits. Le composé se cyclise de façon réversible en dérivé dihydrofuranique selon l'acidité du milieu.

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est publiée, chez l'animal comme chez l'humain, et aucune dose humaine n'est caractérisée. Une observation issue du travail analytique importe pour l'exposition réelle : la pyrolyse du produit végétal transforme le composé, comme elle transforme l'UR-144, en une cétone insaturée commune aux deux. Ce qui atteint les voies respiratoires lors de la consommation n'est donc pas nécessairement la molécule présente dans le produit.

Aucune étude de métabolisme n'est publiée pour ce composé. L'indole N-alkylé et l'alcool tertiaire sont des motifs habituellement pris en charge par les oxydations des cytochromes P450 et par la glucuronoconjugaison chez les composés apparentés, mais il s'agit d'une attente de classe et non d'un résultat mesuré.

Aucune donnée de toxicologie propre à ce composé n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le risque à considérer est double. Celui de la classe d'abord : les agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes provoquent en Europe des intoxications graves comportant convulsions, troubles du rythme cardiaque, agitation et états psychotiques. Celui de l'instabilité chimique ensuite, qui est propre à cette molécule : sa présence dans un produit signale une préparation ou une conservation non maîtrisée, la composition réelle évolue avec le temps et l'humidité, et la combustion produit encore d'autres composés. L'usager n'a aucun moyen de savoir ce qu'il consomme.

Le dépistage immunochimique du cannabis ne détecte pas ces substances. L'identification repose sur la chromatographie gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse. Une difficulté analytique spécifique doit être connue : le composé se cyclise en dérivé dihydrofuranique qui apparaît comme artefact de la chromatographie gazeuse elle-même, ce qui peut faire prendre un produit d'analyse pour un constituant du produit saisi, et la pyrolyse engendre de son côté un profil différent.

1. 1.Kavanagh et coll. 2013 : l'UR-144 dans les produits vendus par internet, identification des composés apparentés et caractérisation des produits de pyrolysePMID 23315949