5F-PB-22

Formula

C₂₃H₂₁FN₂O₂

Molar mass

376.40 g·mol⁻¹

CAS

1400742-41-7

PubChem CID

72710774

First described

2013 (marché illicite, premiers cas médico-légaux documentés entre juillet et octobre 2013)

Origin

The illicit market in « Spice »-type smoking mixtures, appearing in 2013. No documented academic or pharmaceutical origin: the structure appears to have been designed from the known structure–activity relationships of the indole series, as a fluorinated analogue of PB-22.

InChIKey

MBOCMBFDYVSGLJ-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

5F-PB-22 is the quinolin-8-yl ester of 1-(5-fluoropentyl)indole-3-carboxylic acid, the fluorinated analogue of PB-22 (QUPIC). De Luca et al. (Neuropharmacology 2016, PMID 26686391) report at the native CB1 receptor an affinity Ki of 0.13 nM and an intrinsic activity EC50 of 3.7 nM for an Emax of 203 %, that is about 26 times the affinity of JWH-018 and a higher efficacy: it is a full agonist, where THC is only a partial agonist. The same study observes a rise in dopamine confined to the shell of the nucleus accumbens, absent from the core and the prefrontal cortex, and abolished by the CB1 antagonist AM251, which confirms CB1 mediation. Banister et al. (ACS Chem Neurosci 2015, PMID 25921407) confirm agonist activity at CB1 and CB2 and attribute to terminal fluorination a CB1 potency gain of a factor of 2 to 5 in vitro, without an equivalent trend in vivo. Controlled human data are entirely lacking: no clinical study, no established dose–effect relationship in humans, and knowledge rests on forensic series, emergency department presentations and in vitro work.

No biosynthetic pathway: an entirely synthetic molecule, absent from cannabis. It is the quinolin-8-yl ester of 1-(5-fluoropentyl)indole-3-carboxylic acid, that is the terminally fluorinated analogue of the pentyl chain of PB-22 (QUPIC). Terminal fluorination is a recurrent bioisosteric motif of the second- and third-generation synthetic cannabinoids, adopted to increase lipophilicity and potency at the CB1 receptor.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

The illicit market in « Spice »-type smoking mixtures, appearing in 2013. No documented academic or pharmaceutical origin: the structure appears to have been designed from the known structure–activity relationships of the indole series, as a fluorinated analogue of PB-22.

Status

Narcotic: named in schedule

Ester quinoléin-8-ylique d'indole-3-carboxylate, chaîne N-(5-fluoropentyle) ; cannabinoïde de synthèse indolique dit de troisième génération

Molécule très lipophile, ce qui favorise le franchissement de la barrière hémato-encéphalique ; le motif 5-fluoropentyle est décrit dans la série indolique comme augmentant la pénétration cérébrale. Le pont ester est rapidement hydrolysé par les carboxylestérases, si bien que la molécule mère n'est détectable dans le sang que sur une fenêtre courte, alors que les métabolites persistent plus longtemps dans les urines. Les paramètres pharmacocinétiques humains, demi-vie, biodisponibilité et volume de distribution, n'ont pas été établis.

Wohlfarth et al. (Anal Bioanal Chem 2014, PMID 24518903) ont identifié 22 métabolites après incubation sur hépatocytes humains. La voie dominante est l'hydrolyse du pont ester, qui libère le quinoléin-8-ol et une série d'acides (5-fluoro)pentylindole-3-carboxyliques. S'y ajoutent une défluoration oxydative qui régénère des métabolites communs avec le PB-22, des hydroxylations suivies de glucuronoconjugaison, ainsi qu'une formation d'époxyde avec hydrolyse interne et un conjugué à la cystéine. Les auteurs retiennent comme marqueurs urinaires prioritaires l'acide 5'-fluoropentylindole-3-carboxylique, l'acide pentanoïque du PB-22 et un métabolite hydroxylé sur le noyau quinoléine. L'hydrolyse par les carboxylestérases est documentée pour cette famille d'esters.

Behonick et al. (J Anal Toxicol 2014, PMID 24876364) rapportent quatre cas post-mortem avec des concentrations de 1,1 à 1,5 ng/mL : trois décès brutaux et un décès après dégradation clinique rapide à l'hôpital. Angerer et al. (Forensic Sci Int 2017, PMID 29133010) décrivent un décès avec 0,37 ng/mL en sang fémoral, en soulignant qu'une concentration sanguine post-mortem ne suffit pas à conclure au caractère toxique ou létal, du fait de la redistribution post-mortem et de la tolérance chez les usagers réguliers. Des passages aux urgences avec confirmation analytique, des collisions routières et une cytotoxicité marquée sur cellules hépatiques humaines en culture ont également été publiés. Le tableau clinique des cannabinoïdes de synthèse de cette puissance associe agitation, tachycardie, vomissements, convulsions et troubles de la conscience. Il n'existe aucun usage médical ni aucune marge de sécurité établie, et l'imprégnation des végétaux est très inégale d'un produit à l'autre.

La molécule mère est recherchée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem sur sang et sérum, avec une fenêtre de détection courte. Le dépistage urinaire cible les métabolites décrits par Wohlfarth et al., par UHPLC couplée à la spectrométrie de masse haute résolution. Des méthodes validées existent aussi sur cheveux, sur fluide oral, sur eaux usées et sur les papiers imprégnés saisis en milieu pénitentiaire (spectrométrie de mobilité ionique, infrarouge ATR-FTIR). La différenciation du 5F-PB-22 de ses isomères quinoléinyle et isoquinoléinyle impose une confirmation spectrale dédiée (Tang et al., Forensic Sci Int 2017, PMID 28846913). Les immunodosages cannabis usuels ne détectent pas cette molécule.

1. 1.De Luca · Neuropharmacology 2016PMID 26686391
2. 2.Banister · ACS Chem Neurosci 2015PMID 25921407
3. 3.Wohlfarth · Anal Bioanal Chem 2014PMID 24518903
4. 4.Behonick · J Anal Toxicol 2014PMID 24876364
5. 5.Angerer · Forensic Sci Int 2017PMID 29133010
6. 6.Tang · Forensic Sci Int 2017PMID 28846913
7. 7.Arrêté du 31 mars 2017 (NOR AFSP1710288A), annexe IV
8. 8.Wikipedia · 5F-PB-22