9-OH-HHC9-Hydroxy-hexahydrocannabinol

Formula

C₂₁H₃₂O₃

Molar mass

332.50 g·mol⁻¹

CAS

52522-56-2

PubChem CID

71579182

First described

Décrit pour la première fois en 1978 par Garrett, Gouyette et Roseboom, qui l'identifient parmi les produits de dégradation du Δ9-THC dans leurs travaux sur la stabilité des tétrahydrocannabinols. Reggio et ses collègues en réalisent la synthèse ciblée en 1991, sous la forme 9β, dans une recherche de séparation entre analgésie et psychoactivité. Radwan et ses collègues en donnent en 2023 le premier signalement documenté comme impureté de produits de Δ8-THC commercialisés.

Origin

Absent from cannabis. 9-OH-HHC forms as a by-product of the chemical cyclisation routes used to prepare Δ8-THC and HHC. Radwan and colleagues isolated it in 2023 in its two epimeric forms, 9α and 9β, from a commercially sold Δ8-THC distillate. It also figures among the degradation products of Δ9-THC described as early as 1978, and among the compounds formed from CBD in artificial gastric medium.

InChIKey

KSGRDIFQZVURIF-BLRYKZMTSA-N

Editorial estimate, not clinical.

9-OH-HHC retains the classic cannabinoid pharmacophore, a phenol at position 1, a pentyl chain at position 3 and a pyran ring, but bears a tertiary alcohol at position 9 on a fully saturated C ring. This combination was deliberately sought by Reggio and colleagues in 1991 in an attempt to dissociate analgesia from psychoactivity: the two epimers 9α and 9β proved markedly less active than Δ9-THC in the battery of behavioural and antinociceptive tests in the mouse, molecular modelling attributing this loss of activity to an unfavourable conformation. Watanabe and colleagues found a comparable profile in 2007 for 9α-OH-HHC, with a weak antinociceptive effect. No CB1 or CB2 affinity constant has been published for this molecule, nothing has been measured at TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A, and human data are entirely lacking. Partial CB1 agonism therefore remains a hypothesis inferred from the behavioural profile, not a measurement.

No plant biosynthesis: the molecule is not produced by cannabis. It results from a hydroxylation at position 9 on a hexahydrocannabinol skeleton, obtained chemically during the acid cyclisation of CBD or the reduction of Δ9-THC, and recovered as an impurity rather than as an intended product.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Semi-synthetic cannabinoid

Origin

Absent from cannabis. 9-OH-HHC forms as a by-product of the chemical cyclisation routes used to prepare Δ8-THC and HHC. Radwan and colleagues isolated it in 2023 in its two epimeric forms, 9α and 9β, from a commercially sold Δ8-THC distillate. It also figures among the degradation products of Δ9-THC described as early as 1978, and among the compounds formed from CBD in artificial gastric medium.

Status

Status changing

Dibenzopyrane de type benzo[c]chromène à cycle C entièrement saturé, chaîne latérale pentyle en position 3, deux méthyles en position 6, phénol en position 1 et alcool tertiaire en position 9, existant sous deux formes épimères, 9α et 9β.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'a été publiée : absorption, demi-vie, volume de distribution et biodisponibilité restent inconnus. Les seules administrations documentées concernent la souris, dans des travaux de pharmacologie comportementale qui ne renseignent pas sur le devenir du composé chez l'être humain.

Aucune voie métabolique humaine n'est documentée pour le 9-OH-HHC. La littérature le présente comme un sous-produit chimique et non comme un métabolite formé par l'organisme, les métabolites hydroxylés du HHC décrits jusqu'ici portant plutôt sur les positions 8 et 11. Le devenir de l'alcool tertiaire de la position 9, notamment sa conjugaison éventuelle, n'a pas été étudié.

Aucune étude de toxicologie n'a été conduite sur le 9-OH-HHC, ni chez l'animal au-delà de tests comportementaux aigus, ni chez l'être humain. Le risque documenté tient à son statut d'impureté non caractérisée : il accompagne des produits de Δ8-THC ou de HHC fabriqués hors de tout cadre pharmaceutique, dont la composition réelle diffère souvent de l'étiquetage. L'ANSM a rapporté pour cette famille de cannabinoïdes des intoxications graves, vomissements, perte de connaissance, convulsions, tachycardie, sans qu'aucun de ces cas soit attribuable au 9-OH-HHC en particulier.

Le 9-OH-HHC échappe aux tests immunochimiques urinaires courants, comme l'ensemble des cannabinoïdes de synthèse et semi-synthétiques. Son identification demande une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse : Schirmer et ses collègues ont validé en 2026 une méthode de criblage LC-QTOF-MS sur sang total incluant les étalons 9α-OH-HHC et 9β-OH-HHC. Au niveau du produit lui-même, la caractérisation repose sur la GC-MS et la résonance magnétique nucléaire, comme dans les travaux d'isolement publiés en 2023.

1. 1.Garrett ER, Gouyette AJ, Roseboom H. Stability of tetrahydrocannabinols II. J Pharm Sci, 1978 (identification du 9-hydroxyhexahydrocannabinol parmi les produits de dégradation du Δ9-THC)PMID 22740
2. 2.Reggio PH, McGaughey GB, Odear DF, Seltzman HH, Compton DR, Martin BR. A rational search for the separation of psychoactivity and analgesia in cannabinoids. Pharmacol Biochem Behav, 1991 (synthèse du 9β-OH-HHC, épimères nettement moins actifs que le Δ9-THC chez la souris)PMID 1806940
3. 3.Radwan MM, Wanas AS, Gul W, Ibrahim EA, ElSohly MA. Isolation and Characterization of Impurities in Commercially Marketed Δ8-THC Products. J Nat Prod, 2023 (isolement du 9β-OH-HHC et du 9α-OH-HHC dans un distillat commercial)PMID 36827690
4. 4.Watanabe K, Itokawa Y, Yamaori S, Funahashi T, Kimura T, Kaji T, Usami N, Yamamoto I. Conversion of cannabidiol to Δ9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in artificial gastric juice, and their pharmacological effects in mice. Forensic Toxicology, 2007DOI 10.1007/s11419-007-0021-y
5. 5.Schirmer W, Walton SE, Weinmann W, Schürch S, Logan BK, Krotulski AJ. Rapid LC-QTOF-MS screening method for semi-synthetic cannabinoids in whole blood. J Anal Toxicol, 2026 (méthode validée incluant les étalons 9α-OH-HHC et 9β-OH-HHC)PMID 41117773
6. 6.ANSM. Décision du 22/05/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (clause générique benzo[c]chromène ajoutée à l'annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990)
7. 7.ANSM. Décision du 03/06/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (exclusions CBNA, THCV, THCVA, THCA)
8. 8.ANSM. L'ANSM classe l'hexahydrocannabinol (HHC) et deux de ses dérivés sur la liste des stupéfiants, 12 juin 2023 (HHC, HHCO, HHCP nommément classés au 13 juin 2023)
9. 9.EMCDDA (EUDA). Hexahydrocannabinol (HHC) and related substances, rapport technique, 2023 (le 9-OH-HHC y figure parmi les substances apparentées recensées)
10. 10.ACMD (Royaume-Uni). Semi-synthetic cannabinoids: cannabinoids related to tetrahydrocannabinol and cannabidiol, lettre de recommandation, mai 2025 (contrôle en classe B, annexe 1, recommandé pour le 9-OH-HHC)
11. 11.Abdel-Kader MS, Radwan MM, Metwaly AM, et al. Chemistry and Pharmacology of Delta-8-Tetrahydrocannabinol. Molecules, 2024 (9β-OH-HHC et 9α-OH-HHC décrits comme impuretés de produits de Δ8-THC)DOI 10.3390/molecules29061249
12. 12.Docampo-Palacios ML, et al. Saturated Cannabinoids: Update on Synthesis Strategies and Biological Studies of These Emerging Cannabinoid Analogs. Molecules, 2023DOI 10.3390/molecules28176434
13. 13.PubChem CID 71579182, (6aR,10aR)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-7,8,10,10a-tetrahydro-6aH-benzo[c]chromene-1,9-diol