AM-7438

Formula

C₂₄H₃₁NO₄

Molar mass

397.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

89994983

First described

Publiée en décembre 2014 dans le Journal of Medicinal Chemistry (numéro daté de janvier 2015) par Spyros P. Nikas et ses collègues, dans l'équipe d'Alexandros Makriyannis. La molécule y porte le numéro 10a et constitue le composé de tête d'une série d'analogues du Δ8-THC conçus selon un principe de désactivation contrôlée.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis as from any living organism. It comes from a NIDA-funded academic medicinal chemistry programme, at the Center for Drug Discovery of Northeastern University, and exists only as a research compound. No circulation on the synthetic products market, no seizure and no commercial use are documented.

InChIKey

PGSJGFYQNYPKOJ-QZTJIDSGSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AM-7438 is an analogue of (-)-Δ8-tetrahydrocannabinol in which the pentyl chain is replaced by a dimethylated chain bearing a cyanopropyl ester, a function deliberately made fragile in the face of plasma esterases. It binds to both cannabinoid receptors with nanomolar affinity (a Ki of 0.5 nM at rat brain CB1, 1.4 nM at human CB2) and behaves at CB1 as a full agonist: in the cAMP assay it reproduces close to 90% of the CP-55,940 response, whereas Δ9-THC is only a partial agonist. This full efficacy at CB1, shared with the synthetic cannabinoids encountered on the parallel market, is what most clearly separates this molecule from THC and makes its effects less predictable. In the rodent, it produces the hypothermia and analgesia characteristic of CB1 activation, with a more rapid onset and a shorter duration than the neighbouring analogues of the same series, and its acid metabolite is devoid of activity at both receptors. Beyond this single piece of animal pharmacology work, human data are entirely lacking: neither pharmacokinetics, nor clinical toxicology, nor a reported case.

No biosynthetic pathway: the molecule exists in no living organism. It is obtained by synthetic chemistry, by esterifying the side chain of a Δ8-tetrahydrocannabinol-type skeleton.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis as from any living organism. It comes from a NIDA-funded academic medicinal chemistry programme, at the Center for Drug Discovery of Northeastern University, and exists only as a research compound. No circulation on the synthetic products market, no seizure and no commercial use are documented.

Status

Unscheduled

Cannabinoïde classique de type dibenzopyrane, analogue du (-)-Δ8-tétrahydrocannabinol dont la chaîne pentyle en C3 est remplacée par une chaîne diméthylée courte porteuse d'un ester de cyanopropyle, dite chaîne carboxyester.

Les seules données disponibles viennent du rongeur. Dans le plasma de souris, l'hydrolyse enzymatique donne une demi-vie in vitro d'environ 45 minutes. La polarité plus forte que celle des analogues voisins limite le stockage de la molécule dans les tissus gras, ce qui explique l'installation plus rapide et la durée d'action plus courte observées sur l'hypothermie du rat, effet qui s'estompe en quelques heures. Le plasma humain contient beaucoup moins de carboxylestérases que celui des rongeurs, si bien que ces vitesses ne sont pas transposables à l'humain. Aucune donnée de biodisponibilité, de distribution ou d'élimination chez l'humain n'est publiée.

La voie dominante est l'hydrolyse de l'ester porté par la chaîne latérale, qui libère l'acide correspondant ; les auteurs indiquent qu'elle l'emporte largement sur les voies microsomales. Ce métabolite acide n'a plus d'affinité significative pour le CB1 ni pour le CB2 : la désactivation est intégrée à la structure même de la molécule, sur le principe des médicaments dits souples comme le rémifentanil. Aucun profil de métabolites humains n'est décrit.

Aucune étude de toxicité, aucun cas clinique et aucune intoxication ne sont rapportés pour AM-7438 : les seules expositions publiées concernent le rat et la souris. Le point de vigilance est pharmacologique. Comme les cannabinoïdes de synthèse, cette molécule active le CB1 de façon complète, profil associé, pour d'autres composés de cette classe, à des convulsions, des troubles du rythme cardiaque, des états confusionnels, des vomissements incoercibles et des atteintes rénales aiguës. Ces observations appartiennent à ces autres substances et ne constituent pas des données propres à AM-7438, dont la marge de sécurité chez l'humain reste inconnue.

Aucune méthode d'analyse dédiée, aucun marqueur urinaire validé et aucun signalement médico-légal ne sont publiés pour cette molécule : la littérature se limite au travail de pharmacologie qui l'a décrite.

1. 1.Nikas SP, Sharma R, Paronis CA, et al. Probing the carboxyester side chain in controlled deactivation (-)-Δ8-tetrahydrocannabinols. J Med Chem. 2015;58(2):665-681. Article princeps décrivant AM-7438 (composé 10a) : affinités CB1/CB2, agonisme complet, hydrolyse par les estérases plasmatiques, hypothermie et analgésie chez le rongeur.PMID 25470070
2. 2.Texte intégral de Nikas et al. 2015 sur PubMed Central (PMC4306527)PMID 25470070
3. 3.ChEMBL, données d'activité de la molécule CHEMBL4071389 (AM-7438), curatées à partir de Nikas et al. 2015 : Ki CB1 et CB2, CE50, Emax, demi-vie plasmatique murine
4. 4.PubChem, composé CID 89994983 (AM-7438), synonymes et identifiants structuraux