AM281

Formula

C₂₁H₁₉Cl₂IN₄O₂

Molar mass

557.20 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

4302962

First described

Décrite en 1999 par Rongti Lan, S. John Gatley, Alexandros Makriyannis et leurs collègues (Northeastern University et Brookhaven National Laboratory), dans AAPS PharmSci. La molécule a été conçue comme analogue iodé du rimonabant, l'iode aromatique servant à fixer un radionucléide pour l'imagerie cérébrale des récepteurs CB1.

Origin

A strictly synthetic molecule, arising from academic pharmacochemistry. It is present neither in hemp nor in any living organism, and is encountered solely as a laboratory reagent or as a precursor of a radiolabelled tracer.

InChIKey

AJFFBPZYXRNAIC-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AM281 belongs to the family of diaryl pyrazole-3-carboxamides, like rimonabant, of which it is an iodinated analogue. It binds with an affinity of the order of 12 nM to the CB1 receptors of rat brain membranes, against about 4200 nM to the CB2 receptors of the spleen, that is a CB1 selectivity of about 350-fold. Functionally, it blocks the response to cannabinoid agonists and behaves as an inverse agonist: it lowers basal G protein activity below its resting level, and in rodents a single dose increases spontaneous locomotor activity, an observation that has served as an argument in favour of a permanent endocannabinoid tone. Antagonism of the GPR55 receptor is also attributed to it in several data sets, but the results vary between assays and remain discordant. Labelled with iodine-123 or iodine-131, the molecule has served as a radioligand for single-photon emission tomography, in the baboon and then in a few patients, with a weak specific signal that has limited its use and left the field to later tracers. Outside these tracer doses, human data are wholly lacking: no evaluation of efficacy or of safety has been carried out.

No known biological pathway: AM281 comes from no living organism. It is obtained by synthesis within the class of diaryl pyrazole-3-carboxamides, by structural analogy with rimonabant, an aromatic iodine being introduced to allow radiolabelling.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A strictly synthetic molecule, arising from academic pharmacochemistry. It is present neither in hemp nor in any living organism, and is encountered solely as a laboratory reagent or as a precursor of a radiolabelled tracer.

Status

Unscheduled

Pyrazole-3-carboxamide diarylé de la série du rimonabant, associant un noyau 2,4-dichlorophényle, un substituant 4-iodophényle destiné au radiomarquage et un amide de N-aminomorpholine.

Les seules données humaines proviennent d'une étude d'imagerie conduite à doses traceuses. Après injection intraveineuse de la forme marquée à l'iode 123, la décroissance plasmatique est biphasique et environ 60 % de la radioactivité correspond encore à la molécule intacte au bout de trois heures. La captation cérébrale est mesurable mais le rapport de liaison spécifique reste faible, de 0,19 à 0,31 dans les noyaux lentiformes, ce qui traduit une cinétique lente et une lipophilie élevée. Chez le rongeur, l'occupation des récepteurs CB1 après administration intraveineuse suit la dose, une valeur de 0,45 mg/kg déplaçant la moitié du traceur. Aucune donnée orale, de biodisponibilité ou de demi-vie d'élimination formelle n'est publiée.

Très peu caractérisé. L'analyse du plasma humain par chromatographie sur couche mince montre une dégradation progressive, avec environ 60 % de composé inchangé à trois heures, sans identification des métabolites formés. Aucune étude d'enzymologie hépatique, de contribution des cytochromes P450 ni de voie d'excrétion n'est disponible.

Il n'existe aucune donnée de sécurité chez l'humain en dehors des doses traceuses d'imagerie, où l'exposition radiologique a été jugée faible, de l'ordre de 0,011 mSv/MBq pour la forme marquée à l'iode 123. Le principal signal de risque est celui de la classe : les agonistes inverses de CB1 abaissent l'activité de base du système endocannabinoïde, et le rimonabant, chef de file commercialisé puis retiré du marché en 2008, a provoqué anxiété, humeur dépressive et idées suicidaires lors d'usages prolongés. Chez le rongeur, les agonistes inverses de cette famille produisent des comportements évocateurs de nausée et des effets anxiogènes que les antagonistes neutres ne reproduisent pas. AM281 n'a fait l'objet d'aucune étude publiée de toxicité à doses répétées.

Aucune méthode médico-légale validée n'est publiée pour AM281, qui n'est pas suivie comme nouveau produit de synthèse par les systèmes d'alerte européens. En recherche, les formes radiomarquées à l'iode 123 ou 131 se mesurent par comptage gamma et par tomographie d'émission monophotonique ; l'identification de la molécule non marquée relèverait d'une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, la présence d'un iode aromatique et de deux atomes de chlore donnant un profil isotopique reconnaissable.

1. 1.Lan R, Gatley J, Lu Q, Fan P, Fernando SR, Volkow ND, Pertwee R, Makriyannis A. Design and synthesis of the CB1 selective cannabinoid antagonist AM281: a potential human SPECT ligand. AAPS PharmSci, 1999PMID 11741201
2. 2.Cosenza M, Gifford AN, Gatley SJ, Pyatt B, Liu Q, Makriyannis A, Volkow ND. Locomotor activity and occupancy of brain cannabinoid CB1 receptors by the antagonist/inverse agonist AM281. Synapse, 2000PMID 11044895
3. 3.Berding G et al. [123I]AM281 SPECT imaging of central cannabinoid CB1 receptors before and after Delta9-THC therapy and whole-body scanning for assessment of radiation dose in Tourette patients. Biological Psychiatry, 2004PMID 15110734
4. 4.IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology, fiche ligand AM281 (activité biologique CB1 et GPR55)
5. 5.Anavi-Goffer S et al. Modulation of L-alpha-lysophosphatidylinositol/GPR55 MAPK signaling by cannabinoids. Journal of Biological Chemistry, 2012
6. 6.Légifrance, arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV
7. 7.PubChem, composé CID 4302962 (AM 281)