APP-CHMINACAAPP-CHMINACA (PX-3)

Formula

C₂₄H₂₈N₄O₂

Molar mass

404.22 g·mol⁻¹

CAS

1185887-14-2

PubChem CID

44206137

First described

Décrite pour la première fois en 2009 par Buchler et ses collaborateurs, dans une demande de brevet déposée pour Pfizer à l'issue d'un programme de recherche sur la douleur ; seul l'énantiomère (S) figurait dans ce brevet. La molécule est ensuite apparue sur le marché des nouvelles substances psychoactives : en 2015, le Centre commun de recherche de la Commission européenne et les laboratoires des douanes l'ont caractérisée dans une poudre saisie par la douane belge sur un colis venu de Chine et déclaré comme « pigments blancs », en mélange avec le 5F-AMB. Elle a également été retrouvée dans des produits et du matériel de consommation lors de l'épisode d'intoxications survenu à Anchorage, en Alaska, entre 2015 et 2016.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis as from any living organism: it is found in no cannabidiol product. It circulates as a powder imported in bulk, then deposited on herbal smoking mixtures or incorporated into vaping liquids. The finished product never bears its name: it is sold under fanciful trade names, sometimes presented as legal cannabis or as a CBD product, so that exposed users most often have no idea which molecule they are consuming, or in what quantity.

InChIKey

DMHWDSGURMXMGE-FQEVSTJZSA-N

Editorial estimate, not clinical.

APP-CHMINACA is a synthetic cannabinoid receptor agonist of the indazole-3-carboxamide family, described in 2009 in a Pfizer patent application before being identified on the new psychoactive substances market in 2015. The published binding data ascribe to it an affinity of 9.81 nM at CB1 and 4.39 nM at CB2; a functional [35S]GTPγS assay gives the (S) enantiomer a potency of 251 nM at CB1 and 8.09 nM at CB2. The molecule is therefore less potent at CB1 than most of its analogues, but it shares their full-agonist efficacy, where Δ9-THC remains a partial agonist, and the (R) enantiomer is very much less active. Two metabolism studies, one on human liver microsomes, the other combining in vitro and in vivo models, describe rapid transformation dominated by hydrolysis of the terminal amide and hydroxylation of the cyclohexyl ring, and propose the corresponding analytical markers. By contrast, no clinical pharmacology study exists, no series of poisonings is attributed to it in isolation, and human data are lacking: what is known comes from seizures, forensic work and an episode of poisonings in Alaska where it was among the molecules found.

No biological pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It arises from organic synthesis, by amide coupling between an indazole-3-carboxylic acid bearing a cyclohexylmethyl group on nitrogen 1 and an amide derived from phenylalanine. It has no kinship with the cannabigerol pathway that produces the cannabinoids of hemp.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis as from any living organism: it is found in no cannabidiol product. It circulates as a powder imported in bulk, then deposited on herbal smoking mixtures or incorporated into vaping liquids. The finished product never bears its name: it is sold under fanciful trade names, sometimes presented as legal cannabis or as a CBD product, so that exposed users most often have no idea which molecule they are consuming, or in what quantity.

Status

Narcotic: generic clause

Agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de type indazole-3-carboxamide : noyau indazole, queue cyclohexylméthyle portée par l'azote 1, lien carboxamide en position 3 et tête amide dérivée de la phénylalanine, d'où le préfixe APP. La molécule est le membre indazolique à queue cyclohexylméthyle de la série dite PX, aux côtés du 5F-APP-PICA et du 5F-APP-PINACA. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre.

La consommation se fait par inhalation d'un support végétal imprégné ou d'un liquide à vapoter, et rien ne permet de savoir ce que contient réellement un produit, la répartition sur le support étant très inégale. Chez la souris, après administration parentérale, la molécule mère et ses principaux métabolites atteignent leur maximum sanguin en une trentaine de minutes puis diminuent nettement à trois heures ; dans l'urine, les quatre métabolites majoritaires culminent entre une heure et demie et deux heures et demie et restent détectables sur les vingt-quatre heures explorées. In vitro, la clairance microsomale rapportée dans la littérature est élevée, avec une demi-vie de l'ordre de cinq minutes sur microsomes hépatiques, ce qui annonce une disparition rapide de la molécule mère. Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'a été publiée.

Métabolisme hépatique rapide et étendu. Sur microsomes hépatiques humains, douze métabolites répartis en sept classes ont été caractérisés, deux voies dominant le tableau : l'hydrolyse de la fonction amide terminale, qui libère le produit de désamidation, et l'hydroxylation du cycle cyclohexyle porté par l'azote de l'indazole. Les auteurs proposent comme cibles analytiques le produit d'hydrolyse simple, son homologue monohydroxylé et un dérivé dihydroxylé du cycle cyclohexyle. Un travail ultérieur, combinant modèles in vitro et in vivo, confirme ces deux voies, ne relève pas de différence entre microsomes humains et murins, retient le produit d'hydrolyse comme meilleur marqueur sanguin et ses dérivés hydroxylés comme marqueurs urinaires les plus abondants et les plus durables. Comme pour les autres cannabinoïdes de synthèse, une part de l'excrétion se fait sous forme de conjugués glucuronidés, ce qui impose une hydrolyse enzymatique avant analyse.

Le risque tient à l'agonisme complet du récepteur CB1, propriété que le Δ9-THC ne possède pas et qui explique la brutalité des tableaux cliniques observés avec cette famille : agitation, confusion, convulsions, tachycardie, vomissements, atteinte rénale aiguë et décès sont documentés pour plusieurs indazole-3-carboxamides, mais ces observations appartiennent à ces analogues et non à l'APP-CHMINACA. Pour cette molécule précise la documentation est mince, et il faut le dire clairement : aucune série d'intoxications ni aucun décès ne lui sont attribués isolément dans la littérature. Elle figure en revanche parmi les onze cannabinoïdes de synthèse identifiés dans les échantillons analysés lors de l'épisode d'Anchorage, en Alaska, entre juillet 2015 et mars 2016, épisode qui a donné lieu à 1 351 transports en ambulance, avec 6,6 % de patients intubés et 10,2 % d'admissions en réanimation ; la part revenant à chaque molécule n'y est pas départageable. Aucune marge de sécurité n'est établie, aucune donnée humaine contrôlée n'existe, et la teneur des produits vendus varie fortement d'un lot à l'autre.

Les tests urinaires du cannabis ne détectent pas cette molécule, car ils ciblent le métabolite carboxylé du THC : une recherche spécifique doit être demandée. L'identification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem ou à haute résolution ; la molécule mère disparaissant vite, l'analyse urinaire doit viser les métabolites, en particulier les dérivés hydroxylés du produit d'hydrolyse de l'amide. La caractérisation initiale de la poudre saisie a associé résonance magnétique nucléaire et spectrométrie de masse, et la substance figure dans les méthodes de criblage par chromatographie en phase gazeuse mises au point pour les cannabinoïdes de synthèse. Enfin, les deux énantiomères n'ayant pas la même activité, une séparation sur colonne chirale de type polysaccharide est nécessaire lorsque la configuration doit être établie.

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9. 9.Arrêté du 31 mars 2017 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (douze familles génériques de cannabinoïdes de synthèse, dont les dérivés du 3-carboxamide indazole), Légifrance
10. 10.Arrêté du 19 mai 2015 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (premières familles génériques de cannabinoïdes de synthèse, hors carboxamides), Légifrance