JWH-073

Formula

C₂₃H₂₁NO

Molar mass

327.40 g·mol⁻¹

CAS

208987-48-8

PubChem CID

10471670

First described

La molécule appartient à la série JWH mise au point à l'université Clemson par le chimiste John W. Huffman et son équipe, dans un programme public américain destiné à cartographier la relation entre structure chimique et activité cannabinoïde. La série des 1-alkyl-3-(1-naphtoyl)indoles à longueur de chaîne variable, dont le terme butyle correspond au JWH-073, a été caractérisée sur le plan pharmacologique par Wiley, Compton, Dai, Lainton, Phillips, Huffman et Martin en 1998, travail qui a établi que les chaînes de quatre à six carbones donnaient l'activité optimale. Son apparition comme drogue de synthèse est bien plus tardive : après l'interdiction allemande du JWH-018 le 22 janvier 2009, des mélanges à fumer analysés en mars 2009 par Lindigkeit et collaborateurs contenaient à sa place le JWH-073, alors non réglementé, à des teneurs de 5,8 à 22,9 mg par gramme. Il s'agit du premier signalement de cette molécule comme drogue de synthèse ; le Danemark l'a notifiée au système d'alerte précoce de l'Union européenne le même mois.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism: it forms in no plant and bears no relation to hemp or to cannabidiol products. It circulates as a bulk imported powder, most often dissolved and then sprayed onto an inert plant substrate to produce the smoking mixtures sold under names such as Spice, room incense or air freshener, accompanied by the misleading statement that the product is supposedly not intended for consumption. It was one of the emblematic molecules of the first generation of these products, between 2009 and 2011, before being displaced by more recent and more potent agonists.

InChIKey

VCHHHSMPMLNVGS-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

JWH-073 belongs to the first generation of synthetic cannabinoid receptor agonists, the naphthoylindole family: it differs from JWH-018 only by a butyl chain instead of a pentyl chain on the indole nitrogen. In vitro, it behaves as a full agonist at CB1 and CB2, with a CB1 affinity of the order of 9 to 13 nM and a CB2 affinity of about 38 nM, and it displays at CB1 an efficacy equal to that of the reference full agonist CP-55,940, whereas THC is only a partial agonist there. It is this difference in efficacy, more than affinity alone, that separates these molecules from cannabis. The best-documented trait of JWH-073 concerns its metabolites: unlike those of THC, several monohydroxylated derivatives retain nanomolar affinity for CB1 and an activity of their own, one of them even behaving as a neutral antagonist, so that consumption produces a complex mixture of ligands with opposing effects. In the mouse, a single dose depresses spontaneous activity, impairs long-term potentiation in the hippocampus and degrades recognition memory for up to twenty-four hours, effects abolished by a CB1 antagonist. In humans, no controlled study has been published: human data are lacking, on effects as well as on doses, tolerance and dependence, and the little that is known comes from clinical case reports and toxicological analyses.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no living organism and comes from organic synthesis, by acylation of an indole bearing a butyl chain on the nitrogen with a naphthalene-1-carbonyl unit. Manufacture is described here only by its chemical class.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism: it forms in no plant and bears no relation to hemp or to cannabidiol products. It circulates as a bulk imported powder, most often dissolved and then sprayed onto an inert plant substrate to produce the smoking mixtures sold under names such as Spice, room incense or air freshener, accompanied by the misleading statement that the product is supposedly not intended for consumption. It was one of the emblematic molecules of the first generation of these products, between 2009 and 2011, before being displaced by more recent and more potent agonists.

Status

Narcotic: named in schedule

Agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de la famille des naphtoylindoles, sous-groupe des aminoalkylindoles : un noyau indole porte en position 3 un pont cétone relié à un naphtalène, et l'azote indolique porte une chaîne butyle. La molécule ne diffère du JWH-018 que par la longueur de cette queue alkyle, raccourcie d'un carbone. Toute la lignée descend du pravadoline, un anti-inflammatoire aminoalkylindole abandonné dont l'activité cannabinoïde inattendue a ouvert la voie.

Aucune étude de pharmacocinétique contrôlée chez l'être humain n'a été publiée. Chez la souris exposée à la fumée d'un mélange commercial, les concentrations sanguines mesurées vingt minutes après l'exposition s'échelonnent de 67 à 244 ng/mL et les concentrations cérébrales de 412 à 873 ng/g, soit un rapport cerveau sur sang voisin de quatre, signe d'une distribution cérébrale rapide et d'une forte lipophilie ; vingt heures plus tard, la molécule mère n'est plus détectable dans le cerveau et n'apparaît plus que dans un échantillon sanguin sur cinq. Chez l'être humain, les métabolites urinaires atteignent leur pic entre trois et seize heures après avoir fumé, et sont excrétés pour l'essentiel sous forme de conjugués glucuronides. Le suivi de cinq consommateurs donne pour le métabolite acide une demi-vie d'élimination urinaire moyenne de 9,3 jours, avec une dispersion de 3,6 à 16,8 jours, la molécule mère circulant pour sa part à des concentrations très basses, de l'ordre du nanogramme par millilitre.

Le métabolisme de phase I combine la mono-hydroxylation, portée soit sur la chaîne butyle, soit sur le noyau naphtalène, soit sur le noyau indole, et l'oxydation du carbone terminal de la chaîne en fonction acide, qui donne le métabolite dit N-butanoïque. La phase II est dominée par la glucuronoconjugaison : cinq isoformes humaines de l'UDP-glucuronosyltransférase, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, UGT1A10 et UGT2B7, prennent en charge les métabolites hydroxylés avec des constantes de Michaelis de 12 à 18 µmol/L, ce qui explique que les produits retrouvés dans l'urine soient presque entièrement conjugués. Ce métabolisme n'est pas une simple inactivation : les dérivés monohydroxylés M1, M4 et M5 conservent une affinité nanomolaire pour CB1, M1 et M5 restent des agonistes partiels et M4 se comporte en antagoniste neutre. Une difficulté d'interprétation subsiste en toxicologie, la déméthylation du JWH-018 pouvant engendrer des métabolites communs avec ceux du JWH-073, ce qui complique l'attribution d'une exposition à l'une ou l'autre molécule.

Aucune étude toxicologique réglementaire n'a été conduite. Les données humaines se limitent à des cas cliniques : une série de trois passages aux urgences, avec confirmation urinaire des métabolites du JWH-018 ou du JWH-073, décrit une possible crise convulsive accompagnée de tachycardie, d'acidose et d'une perte de réactivité, un tableau d'agitation avec hypertension et score de Glasgow à 7 ayant imposé une intubation, et un épisode de paranoïa avec idées délirantes, tous résolutifs sous traitement de soutien ; dans les trois cas, le dépistage urinaire courant ressortait négatif. La littérature générale sur les agonistes de synthèse rapporte agitation, agressivité, altération de la conscience, tachycardie et crises convulsives, ainsi que des tableaux de dépendance et de sevrage, sans qu'il soit toujours possible d'attribuer ces effets à une molécule précise en situation de polyconsommation. Chez la souris, une dose unique de 1 mg/kg réduit l'activité spontanée d'environ 48 % à vingt-cinq minutes, diminue la réponse sensorimotrice visuelle d'environ 38 %, abaisse les potentiels postsynaptiques hippocampiques d'environ 53 % et altère la potentialisation à long terme d'environ 60 %, avec une atteinte de la mémoire de reconnaissance encore mesurable à vingt-quatre heures et une désorganisation de l'électroencéphalogramme pendant deux heures ; ces effets sont prévenus par l'antagoniste AM-251, ce qui les rattache bien au récepteur CB1. Le risque principal en usage réel tient à l'impossibilité de connaître la dose reçue : la pulvérisation sur le support végétal est irrégulière et la composition des produits n'est jamais indiquée.

La substance échappe aux tests immunologiques usuels destinés au cannabis : dans les cas cliniques publiés, le dépistage urinaire de routine ressortait négatif alors que les métabolites étaient présents. L'identification repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Une méthode validée, appliquée à près de 2 600 échantillons judiciaires en Turquie, dose simultanément la molécule mère, le métabolite N-butanoïque et le métabolite N-(4-hydroxybutyle) dans le sang et l'urine, avec des limites de détection de 0,08 à 0,13 ng/mL. En urine, la recherche vise les métabolites plutôt que la molécule mère et doit tenir compte de la glucuronoconjugaison quasi complète ; le métabolite acide y reste détectable pendant onze à vingt-cinq jours après la prise. L'analyse capillaire est possible par chromatographie liquide ultra-haute performance, le métabolite acide constituant le marqueur majoritaire dans le poil, sans effet significatif de la pigmentation sur son incorporation. Sur les saisies, la caractérisation des mélanges à fumer associe chromatographie en phase gazeuse, spectrométrie de masse et résonance magnétique nucléaire.

1. 1.Wiley JL et coll., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998 : relations structure-activité des cannabinoïdes dérivés de l'indole et du pyrrole, série des 1-alkyl-3-(1-naphtoyl)indolesPMID 9618400
2. 2.Lindigkeit R et coll., Forensic Science International, 2009 : premier signalement du JWH-073 comme drogue de synthèse dans les mélanges à fumer allemandsPMID 19589652
3. 3.Brents LK et coll., Biochemical Pharmacology, 2012 : les métabolites monohydroxylés du JWH-073 conservent une affinité CB1 et vont de l'antagoniste neutre à l'agoniste partielPMID 22266354
4. 4.Rajasekaran M et coll., Toxicology and Applied Pharmacology, 2013 : affinité et activité agoniste des métabolites humains du JWH-018 et du JWH-073 sur le récepteur humain CB2PMID 23537664
5. 5.Chimalakonda KC et coll., Drug Metabolism and Disposition, 2011 : glucuronoconjugaison des métabolites du JWH-018 et du JWH-073 par les UDP-glucuronosyltransférases humainesPMID 21746969
6. 6.Moran CL et coll., Analytical Chemistry, 2011 : dosage quantitatif des métabolites du JWH-018 et du JWH-073 excrétés dans l'urine humainePMID 21506519
7. 7.Hegstad S et coll., Journal of Analytical Toxicology, 2015 : durées de détection urinaire des métabolites acides du JWH-018 et du JWH-073PMID 25737323
8. 8.Ozturk S et coll., Forensic Science International, 2015 : méthode LC-MS/MS validée pour le JWH-073 et ses métabolites dans le sang et l'urine, appliquée à des dossiers judiciairesPMID 26360591
9. 9.Simmons J et coll., Clinical Toxicology, 2011 : trois cas d'exposition au Spice avec confirmation urinaire des métabolites du JWH-018 et du JWH-073PMID 21740143
10. 10.Wiley JL et coll., Neuropharmacology, 2016 : liaison des cannabinoïdes de synthèse de première génération aux récepteurs non cannabinoïdes et batterie d'essais in vivo chez la sourisPMID 27449567
11. 11.Barbieri M et coll., Frontiers in Psychiatry, 2022 : le JWH-073 modifie le comportement aigu et les réponses électrophysiologiques in vivo et in vitro chez la sourisPMID 36339851
12. 12.Poklis JL et coll., Forensic Science International, 2012 : distribution sanguine et cérébrale du JWH-018 et du JWH-073 chez la souris après inhalation de la fumée d'un mélange commercialPMID 22405481
13. 13.Kim J et coll., Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2013 : incorporation capillaire du JWH-018, du JWH-073 et de leurs métabolites, effet de la pigmentationPMID 24162819
14. 14.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, mise à jour du 16 février 2026, annexe IV, entrée JWH-073
15. 15.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV, Légifrance
16. 16.Arrêté du 19 mai 2015 modifiant l'arrêté du 22 février 1990, inscription de sept familles de cannabinoïdes de synthèse, Légifrance
17. 17.Organe international de contrôle des stupéfiants, Liste verte des substances psychotropes sous contrôle international, 2022
18. 18.PubChem, Compound Summary CID 10471670, JWH-073