JWH-081

Formula

C₂₅H₂₅NO₂

Molar mass

371.50 g·mol⁻¹

CAS

210179-46-7

PubChem CID

10547208

First described

Molécule décrite par l'équipe de John W. Huffman, à l'université Clemson en Caroline du Sud, au sein d'une série de 1-alkyl-3-(1-naphtoyl)indoles conçus comme outils pharmacologiques pour cartographier les récepteurs cannabinoïdes. Ses constantes de liaison figurent dans le travail de relation structure-activité publié par ce groupe en 2005 dans Bioorganic and Medicinal Chemistry, qui montrait qu'un groupe méthoxy en position 4 du noyau naphtoyle renforce l'affinité pour les deux récepteurs. Elle est apparue sur le marché des mélanges végétaux à fumer en 2010.

Origin

A strictly synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism. Arising from university research, it was diverted onto the market for herbal smoking mixtures sold under labels such as Spice or K2, where it is sprayed onto an inert substrate after harvest. The German authorities reported it for the first time to the European Union early warning system in April 2010, in a mixture marketed under the brand King B; a second notification came from Italy, in a sample that also contained JWH-073. Its detection frequency has remained moderate compared with other naphthoylindoles such as JWH-018 or JWH-122.

InChIKey

UBMPKJKGUQDHRM-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

JWH-081 is a cannabinoid receptor agonist belonging to the naphthoylindole family, structurally alien to the cannabinoids of hemp. It binds to the CB1 receptor with nanomolar affinity, far greater than that of delta-9-tetrahydrocannabinol, and retains good affinity for the CB2 receptor. Where THC is only a partial agonist, naphthoylindoles of this type behave as high-efficacy agonists, which accounts for a more abrupt response and the absence of the effect ceiling observed with cannabis. Work in mice establishes that the impairment of recognition memory, the reduction of hippocampal long-term potentiation and the fall in phosphorylation of CaMKIV and CREB do indeed depend on the CB1 receptor, since they vanish in animals lacking that receptor. What the literature does not establish matters just as much: human data are lacking, no controlled study of dose, kinetics or safety exists, no therapeutic benefit is demonstrated, and any action on TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A is undocumented for this molecule.

No biological pathway exists for this molecule. JWH-081 is produced neither by hemp, nor by any plant, nor by the human body. It is built chemically from an indole core bearing a pentyl chain and a methoxynaphthoyl motif, without enzymatic involvement. Its presence in a plant product always results from impregnation after harvest.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

A strictly synthetic molecule, absent from cannabis and from every living organism. Arising from university research, it was diverted onto the market for herbal smoking mixtures sold under labels such as Spice or K2, where it is sprayed onto an inert substrate after harvest. The German authorities reported it for the first time to the European Union early warning system in April 2010, in a mixture marketed under the brand King B; a second notification came from Italy, in a sample that also contained JWH-073. Its detection frequency has remained moderate compared with other naphthoylindoles such as JWH-018 or JWH-122.

Status

Narcotic: named in schedule

Naphtoylindole, sous-classe des aminoalkylindoles. Un noyau indole portant une chaîne pentyle sur l'azote est relié par un pont carbonyle à un naphtalène substitué par un groupe méthoxy en position 4. Cette architecture ne partage aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes terpénophénoliques du chanvre, seule la reconnaissance par le récepteur CB1 les rapproche.

Les données humaines manquent : aucune étude contrôlée de pharmacocinétique n'a été publiée pour le JWH-081, et aucun paramètre validé de demi-vie, de biodisponibilité ou de volume de distribution n'est disponible. La seule voie d'exposition documentée est l'inhalation de mélanges végétaux imprégnés, dont la teneur varie fortement d'un lot à l'autre et parfois au sein d'un même sachet. La molécule est très lipophile, et plusieurs de ses métabolites hydroxylés restent pharmacologiquement actifs, si bien que la durée d'action ne se déduit pas de la disparition du composé parent dans le sang. Les concentrations sanguines, salivaires et capillaires rapportées proviennent de séries médico-légales et de cas isolés, jamais d'administrations contrôlées.

Métabolisme hépatique intense, caractérisé à partir d'urines de consommateurs et d'incubations in vitro. La voie majeure est la monohydroxylation, portant soit sur la chaîne N-pentyle, soit sur le noyau naphtalénique, soit sur le noyau indolique, accompagnée de métabolites carboxylés sur la chaîne alkyle. Les travaux de Hutter et de ses collègues n'ont pas mis en évidence de O-déméthylation du groupe méthoxy pour cette molécule, ce qui la distingue de certains analogues alkoxylés. Les métabolites hydroxylés sont ensuite conjugués à l'acide glucuronique par les UDP-glucuronosyltransférases avant excrétion urinaire. Comme pour d'autres naphtoylindoles, une partie de ces métabolites conserve une affinité pour le récepteur CB1, ce qui complique l'interprétation de la relation entre exposition et effet.

Bannière de réduction des risques indispensable : il s'agit d'un cannabinoïde de synthèse, sans usage légal ni marge de sécurité établie chez l'être humain. Chez la souris, la dose la plus élevée testée provoque tremblements, réactions de traction, réduction de l'activité locomotrice et perte de performance au rotarod, avec des noyaux et des membranes nucléaires déformés dans la partie centrale du noyau accumbens, ce que les auteurs interprètent comme un signal de neurotoxicité. Une autre étude montre une altération de la reconnaissance d'objet, une baisse de la mémoire de travail spatiale et une suppression de la potentialisation à long terme hippocampique, effets absents chez les souris dépourvues de récepteur CB1. En clinique, les intoxications liées aux mélanges de type Spice contenant des naphtoylindoles associent tachycardie, agitation, comportements désorganisés, convulsions, et dans les séries de réanimation des défaillances respiratoires ayant conduit à l'intubation. Les produits saisis contiennent des mélanges de molécules à dosage inconnu et hétérogène, ce qui rend le risque de surdose élevé et imprévisible. Les données humaines contrôlées manquent totalement.

Le JWH-081 échappe aux immunoessais urinaires classiques du cannabis, qui ciblent les métabolites du THC : un dépistage négatif ne dit rien de son absence. La confirmation repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem ou à haute résolution. Dans l'urine, la molécule mère est rarement retrouvée, et les laboratoires ciblent les métabolites monohydroxylés, en particulier le dérivé N-(5-hydroxypentyl) qui dispose d'un code d'analyse dédié dans la nomenclature LOINC. Le cheveu offre une fenêtre rétrospective de plusieurs mois par analyse segmentaire, mais l'interprétation reste délicate : la fumée latérale et la simple manipulation des mélanges végétaux suffisent à contaminer la matrice, ce qui interdit de conclure à une consommation sur la seule présence du composé.

1. 1.Huffman J.W. et al., Structure-activity relationships for 1-alkyl-3-(1-naphthoyl)indoles at the cannabinoid CB1 and CB2 receptors, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005, 13(1), 89-112PMID 15582455
2. 2.Basavarajappa B.S., Subbanna S., CB1 receptor-mediated signaling underlies the hippocampal synaptic, learning and memory deficits following treatment with JWH-081, Hippocampus, 2014PMID 24123667
3. 3.Cha H.J. et al., Neurotoxicity of synthetic cannabinoids JWH-081 and JWH-210, Biomolecules and Therapeutics (Seoul), 2015, 23(6), 597-603PMID 26535086
4. 4.Hutter M., Broecker S., Kneisel S., Auwaerter V., Identification of the major urinary metabolites in man of seven synthetic cannabinoids of the aminoalkylindole type, Journal of Mass Spectrometry, 2012, 47(1), 54-65PMID 22282090
5. 5.Arrete du 19 mai 2015 modifiant l'arrete du 22 fevrier 1990 fixant la liste des substances classees comme stupefiants, annexe IV, Legifrance
6. 6.PubChem, JWH-081, CID 10547208, National Library of Medicine
7. 7.EMCDDA, Synthetic cannabinoids in Europe, rapport technique (premiere notification du JWH-081 au systeme d'alerte precoce, avril 2010)