JWH-122

Formula

C₂₅H₂₅NO

Molar mass

355.50 g·mol⁻¹

CAS

619294-47-2

PubChem CID

44466638

First described

Décrit par l'équipe de John W. Huffman, à Clemson University, dans la série de travaux consacrée aux 1-alkyl-3-(1-naphtoyl)indoles et à leurs relations structure activité aux récepteurs CB1 et CB2, publiée en 2005. La molécule était un outil de recherche, sans vocation d'usage humain. Elle apparaît sur le marché récréatif européen à partir de 2010, dans des mélanges de plantes à fumer de type Spice, et elle est notifiée au système d'alerte précoce européen en mars 2011 par les autorités polonaises.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any living organism. It was prepared in a university laboratory in the course of pharmacological research on the endocannabinoid system, then diverted to smoking herbal mixtures sold under shifting commercial names, where it was sprayed onto an inert plant support in uncontrolled quantities.

InChIKey

HUKJQMKQFWYIHS-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

JWH-122 is a naphthoylindole from the series developed by John W. Huffman, the 4-methylated analogue of JWH-018. It binds with very high affinity to both cannabinoid receptors, with reported constants of the order of 0.69 nanomolar at CB1 and 1.2 nanomolar at CB2, far beyond what THC shows. The difference does not lie in potency alone: THC remains a partial agonist at CB1, whereas JWH-122 behaves as a high-efficacy agonist, which sharply narrows the margin between the sought-after effect and the toxic effect. In non-human primates, its effects are abolished by rimonabant, a selective CB1 antagonist, which confirms this route. Human data are almost entirely lacking: a single observational study, published in 2021 on eight participants, describes a rapid rise in blood pressure and heart rate, with reported subjective effects being weak. No clinical trial has been conducted, no therapeutic use is established, and nothing is documented on the medium- and long-term consequences.

No biosynthetic pathway: JWH-122 occurs in no plant and in no living organism, and hemp does not produce it. It belongs exclusively to organic synthesis, in the class of acylations of N-alkylated indoles that gives rise to all the naphthoylindoles. No preparation protocol is described here.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any living organism. It was prepared in a university laboratory in the course of pharmacological research on the endocannabinoid system, then diverted to smoking herbal mixtures sold under shifting commercial names, where it was sprayed onto an inert plant support in uncontrolled quantities.

Status

Narcotic: named in schedule

Naphtoylindole de la famille des aminoalkylindoles, analogue 4-méthylé du JWH-018 : un noyau indole N-pentylé relié par un pont carbonyle à un 4-méthylnaphtalène. Aucune parenté structurale avec les cannabinoïdes du chanvre, qui sont des terpénophénols.

Les données humaines se limitent à une étude observationnelle publiée en 2021, portant sur huit personnes ayant inhalé une dose de l'ordre du milligramme. L'absorption est rapide : le pic salivaire survient vers la vingtième minute, à une concentration moyenne inférieure à quatre nanogrammes par millilitre, et la molécule n'est plus détectable dans la salive au-delà de trois heures. Les effets cardiovasculaires culminent entre la dixième et la vingtième minute. Le composé est très lipophile, ce qui laisse attendre une distribution tissulaire large, mais aucune valeur de biodisponibilité, de volume de distribution ou de demi-vie plasmatique n'est publiée chez l'humain.

Le métabolisme est hépatique et fortement oxydatif. Les travaux sur microsomes et hépatocytes humains décrivent des hydroxylations de la chaîne N-pentyle, principalement en positions 4 et 5, une carboxylation terminale, des hydroxylations portées par les noyaux indole et naphtalène, des dihydrodiols formés par intermédiaire époxyde et des produits de coupure de la chaîne latérale. En phase II, glucuronides et sulfate dominent, au point que les métabolites monohydroxylés libres sont quasiment absents des urines sans hydrolyse enzymatique préalable. Le métabolite N-4-hydroxylé prédomine après prise de JWH-122, alors que le N-5-hydroxylé prédomine après prise de MAM-2201, son analogue fluoré : les rapports de concentration entre ces deux métabolites permettent de distinguer les deux consommations. Comparé à ses analogues halogénés, le JWH-122 montre des vitesses de formation de métabolites de phase I plus faibles.

Le profil de risque est celui des agonistes cannabinoïdes de synthèse : tachycardie, poussée hypertensive, agitation, anxiété aiguë, nausées et vomissements, avec des tableaux plus sévères rapportés pour la classe, convulsions, épisodes psychotiques, atteintes rénales et accidents cardiovasculaires. La seule étude humaine disponible a mesuré une élévation moyenne de la pression systolique de plus de vingt millimètres de mercure et une accélération du rythme cardiaque d'une quinzaine de battements par minute. Un cas publié rapporte un trouble persistant de la perception, de type HPPD, avec une symptomatologie étalée sur environ quatre ans. La haute efficacité au CB1 et l'absence totale de contrôle du dosage dans les produits de rue rendent l'exposition imprévisible, avec des intoxications collectives documentées. Il n'existe aucun usage médical, aucune posologie de référence, et les données humaines manquent sur les effets à moyen et long terme.

Le JWH-122 échappe aux immuno-essais cannabis courants, qui ciblent le THC-COOH et ne le reconnaissent pas. L'identification repose sur la chromatographie liquide ou gazeuse couplée à la spectrométrie de masse : le composé parent dans les produits saisis, le sang et la salive, les métabolites hydroxylés et carboxylés dans les urines. L'analyse urinaire suppose une hydrolyse enzymatique préalable, les métabolites étant excrétés presque exclusivement sous forme conjuguée. La fenêtre de détection salivaire est très courte, la molécule n'étant plus retrouvée après environ trois heures dans l'étude publiée.

1. 1.Huffman JW et al., Structure-activity relationships for 1-alkyl-3-(1-naphthoyl)indoles at the cannabinoid CB1 and CB2 receptors, Bioorg Med Chem, 2005PMID 15582455
2. 2.Acute Pharmacological Effects and Oral Fluid Concentrations of the Synthetic Cannabinoids JWH-122 and JWH-210 in Humans After Self-Administration, Front Pharmacol, 2021PMID 34489699
3. 3.Jang M et al., Determination of major metabolites of MAM-2201 and JWH-122 in in vitro and in vivo studies to distinguish their intake, Forensic Sci Int, 2014PMID 25195129
4. 4.Coppola M, Mondola R, JWH-122 Consumption Adverse Effects: A Case of Hallucinogen Persisting Perception Disorder Five-Year Follow-Up, J Psychoactive Drugs, 2017PMID 28441106
5. 5.Davidsen AB, Mardal M, Linnet K, In Vitro Metabolism and Hepatic Intrinsic Clearance of the Synthetic Cannabinoid Receptor Agonist JWH-122 and Its Four omega-Halogenated Analogues, AAPS J, 2019
6. 6.Légifrance, Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV (version consolidée au 28 mai 2015, JWH-122 nommément inscrit)
7. 7.Légifrance, Arrêté du 19 mai 2015 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 (classement des familles de cannabinoïdes de synthèse)
8. 8.UNODC Early Warning Advisory on New Psychoactive Substances, fiche JWH-122
9. 9.Wikipedia, JWH-122 (affinités CB1/CB2 et statuts réglementaires nationaux)