MDMB-4en-PINACA

Formula

C₂₀H₂₇N₃O₃

Molar mass

357.40 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

155804661

First described

La molécule n'a aucune antériorité dans la littérature pharmaceutique : elle appartient à la vague d'analogues à queue alcène apparus après le classement des cannabinoïdes de synthèse à chaîne fluoroalkyle. La première caractérisation publique est un rapport analytique du laboratoire national de police scientifique slovène, publié en 2018 dans le cadre du projet européen RESPONSE 2, sous le nom d'isomère N1-pentyl-4-ène du MDMB-PINACA. La substance a été formellement notifiée au système d'alerte précoce de l'Union européenne le 23 août 2018 par l'observatoire européen des drogues pour le compte de la Slovénie, à partir d'un achat test portant sur une poudre jaune ; des informations transmises ensuite par l'Allemagne établissent une présence sur le marché européen dès 2017. La première caractérisation pharmacologique publiée revient à Krotulski, Cannaert, Stove et Logan en 2020.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from any living organism: it has no connection with hemp or with cannabidiol products. The powder, imported in bulk, is then deposited onto a plant substrate to form smoking mixtures, dissolved in e-liquids for electronic cigarettes, or impregnated onto sheets of paper and blotters, a form widely used for introduction into prisons. The European monitoring centre recorded 770 seizures reported to the early warning system, about 15% of them made by police in prisons or other places of detention, in at least six member states. Detections have also been reported in Asia, New Zealand, the Russian Federation and the United States, where the substance has also been found as an adulterant in products sold as heroin or as cannabis.

InChIKey

LWOCBHBFWNGPGM-QGZVFWFLSA-N

Editorial estimate, not clinical.

MDMB-4en-PINACA belongs to the indazole-3-carboxamide class: an indazole core, a pent-4-en-1-yl tail, a carboxamide linker and a tert-leucine methyl ester head group. In vitro it behaves as a full and highly potent agonist of the CB1 receptor, with an affinity of the order of 3 nM and potencies between 0.7 and 3.3 nM depending on the assay system, for an efficacy that can reach nearly three times that of the JWH-018 reference; activation of the CB2 receptor is of the same order, with an affinity about seven times higher than the one measured at CB1. In rodents, the molecule fully reproduces the discriminative stimulus of Δ9-THC, produces the characteristic cannabinoid tetrad at markedly lower doses than the latter, induces place preference at low doses then aversion at high doses, and provokes a withdrawal syndrome precipitated by rimonabant, which signals a potential for physical dependence. No controlled study in human beings exists: human data are lacking on effects, pharmacokinetics, tolerance and dependence, and most of what is known comes from forensic toxicology. The ester hydrolysis product, the major metabolite, loses most of its activity at CB1.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no living organism and comes exclusively from clandestine organic synthesis, by acylation of an N-alkylated indazole followed by coupling to a tert-leucine methyl ester. Manufacture is described here only by chemical class.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis and from any living organism: it has no connection with hemp or with cannabidiol products. The powder, imported in bulk, is then deposited onto a plant substrate to form smoking mixtures, dissolved in e-liquids for electronic cigarettes, or impregnated onto sheets of paper and blotters, a form widely used for introduction into prisons. The European monitoring centre recorded 770 seizures reported to the early warning system, about 15% of them made by police in prisons or other places of detention, in at least six member states. Detections have also been reported in Asia, New Zealand, the Russian Federation and the United States, where the substance has also been found as an adulterant in products sold as heroin or as cannabis.

Status

Narcotic: named in schedule

Agoniste synthétique des récepteurs cannabinoïdes de la classe des indazole-3-carboxamides : noyau indazole, queue pent-4-én-1-yle portée par l'azote N1, lien carboxamide et tête ester méthylique de L-tert-leucine (motif MDMB). C'est l'analogue insaturé du 5F-MDMB-PINACA (5F-ADB), dont l'atome de fluor terminal est remplacé par une double liaison en bout de chaîne. La molécule possède un centre chiral ; les évaluateurs européens relèvent que la stéréochimie du produit saisi n'est pas analysée en routine, mais que les précurseurs attendus et le matériel de référence commercialisé correspondent à l'énantiomère S.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'a été publiée : ni absorption, ni distribution, ni demi-vie, ni élimination ne sont documentées, et la dose nécessaire pour produire un effet chez l'être humain reste inconnue. Les voies d'administration observées sont l'inhalation, par combustion d'un mélange végétal ou par vaporisation d'un liquide ou d'un papier imprégné placé dans une cigarette électronique. Comme la plupart des agonistes de synthèse, la molécule est fortement métabolisée, mais contrairement à beaucoup d'entre eux la molécule mère elle-même reste détectable dans l'urine authentique, ainsi que dans le sérum et dans les cheveux. Chez la souris, les travaux non publiés transmis à l'OMS décrivent une hypothermie dose-dépendante accompagnée de léthargie, avec un délai jusqu'au pic d'effet plus court que celui du Δ9-THC.

Le métabolisme de phase I est dominé par l'hydrolyse de l'ester méthylique et par l'hydroxylation. La chaîne pent-4-ényle est principalement transformée en dihydrodiol, vraisemblablement par un intermédiaire époxyde, et peut aussi être oxydée jusqu'à l'acide pentanoïque correspondant ; s'y ajoutent la N-désalkylation, la déshydrogénation et leurs combinaisons. Les études sur microsomes hépatiques humains ont caractérisé de quatorze à trente et un métabolites de phase I ; un travail plus large sur hépatocytes, urine et sérum en a décrit soixante-quinze, dont quarante-quatre inédits, et a mis en évidence une acétylation jusque-là non rapportée pour cette famille. Les marqueurs urinaires retenus sont le produit d'hydrolyse de l'ester, seul ou associé au dihydrodiol de la chaîne latérale. Ce produit d'hydrolyse conserve une activité résiduelle très diminuée sur CB1.

Aucune étude de toxicologie réglementaire n'existe. Douze décès avec exposition confirmée ont été signalés à l'observatoire européen par la Hongrie (huit cas), le Royaume-Uni (trois cas) et la Suède (un cas), survenus entre janvier 2019 et août 2020 ; d'autres substances étaient présentes dans tous les cas. Les causes rapportées comprennent l'arrêt cardiaque par surdose, l'insuffisance cardiaque aiguë, l'inhalation de vomissements et un traumatisme de chute. Le Royaume-Uni a également rapporté onze intoxications non mortelles survenues en 2020, dont dix jugées menaçantes pour le pronostic vital et ayant nécessité une hospitalisation, avec confusion, tachycardie, insuffisance respiratoire, altération de la conscience, convulsions, sudation anormale, agitation et agressivité. Aux États-Unis, la molécule ou son métabolite d'hydrolyse ont été identifiés dans vingt-cinq dossiers de toxicologie médico-légale, dont des décès et des conduites sous influence, ainsi que dans huit dossiers cliniques. Un cas mortel détaillé a été publié en 2023 chez un homme de vingt-six ans, en association avec le 4F-ABUTINACA. Le risque tient largement à l'impossibilité de connaître la quantité reçue : la répartition de la poudre sur un support végétal ou sur un papier est irrégulière et les produits n'indiquent pas leur composition réelle. L'association avec l'alcool, les opioïdes ou les sédatifs majore le risque vital.

La substance échappe aux tests immunologiques usuels destinés au cannabis, calibrés sur les métabolites du THC : un résultat négatif ne vaut pas absence. L'identification des saisies repose sur la chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à la spectrométrie de masse, y compris à haute résolution de type temps de vol, complétée par la résonance magnétique nucléaire et la spectroscopie infrarouge ou Raman. La spectrométrie de mobilité ionique est employée pour le criblage rapide des papiers imprégnés en milieu pénitentiaire, où ce composé a été l'un des plus fréquemment identifiés. En biologie, la recherche cible le produit d'hydrolyse de l'ester et le métabolite dihydrodiol correspondant, mais la molécule mère elle-même reste détectable dans l'urine, le sérum et les cheveux, ce qui la distingue de nombreux agonistes de synthèse.

1. 1.OMS, comité d'experts de la pharmacodépendance, 43e réunion (octobre 2020) : rapport d'examen critique du MDMB-4en-PINACA (identité, pharmacologie CB1, effets indésirables, contrôles nationaux)
2. 2.OEDT (aujourd'hui EUDA), rapport d'évaluation des risques du MDMB-4en-PINACA (2020) : notification, formes du marché, saisies, intoxications aiguës et décès
3. 3.Krotulski AJ, Cannaert A, Stove C, Logan BK. Drug Testing and Analysis, 2021 : activité CB1 des analogues à queue alcène et identification du MDMB-4en-PINACA dans vingt-cinq dossiers médico-légauxPMID 32997377
4. 4.Cannaert A. et coll., ACS Chemical Neuroscience, 2020 : synthèse et activité CB1 in vitro du MDMB-4en-PINACA et de onze autres agonistes récentsPMID 33253529
5. 5.Watanabe S, Vikingsson S, Astrand A, Green H, Kronstrand R. The AAPS Journal, 2019 : biotransformation du MDMB-4en-PINACA sur hépatocytes, microsomes hépatiques, urine et sang humainsPMID 31848852
6. 6.Erol Ozturk Y, Yeter O. Journal of Analytical Toxicology, 2021 : métabolisme de phase I in vitro et détection dans des urines humainesPMID 32091101
7. 7.Gu K. et coll., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2022 : profils métaboliques et stratégies de criblage dans l'urine et le sérum humainsPMID 35985137
8. 8.Qiao Y. et coll., International Journal of Molecular Sciences, 2025 : potentiel d'abus de trois indazole-carboxamides, tétrade, préférence de place et sevrage précipité chez la sourisPMID 40650186
9. 9.Simon G, Kuzma M, Mayer M, Petrus K, Toth D. Toxics, 2023 : cas mortel documenté associant MDMB-4en-PINACA et 4F-ABUTINACAPMID 37624178
10. 10.Directive déléguée (UE) 2021/802 du 12 mars 2021 modifiant l'annexe de la décision-cadre 2004/757/JAI (inclusion du MDMB-4en-PINACA dans la définition de « drogue »)
11. 11.ANSM, décision du 9 décembre 2021 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (ajout à l'annexe III, retrait de l'annexe IV)
12. 12.ANSM, liste consolidée des substances classées comme stupéfiants : inscription nominative du MDMB-4en-PINACA à l'annexe III de l'arrêté du 22 février 1990
13. 13.ONUDC, fiche substance MDMB-4en-PINACA : inscription au tableau II de la convention de 1971 en 2021