MonlunabantMonlunabant (INV-202)

Formula

C₂₆H₂₂ClF₃N₆O₃S

Molar mass

591.00 g·mol⁻¹

CAS

2712480-46-9

PubChem CID

164888943

First described

Issu des travaux de George Kunos et de son équipe à l'Institut national américain sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme, qui cherchaient à retrouver le bénéfice métabolique du blocage du CB1 sans les effets psychiatriques ayant condamné le rimonabant. La stratégie retenue a été de concevoir un antagoniste dont la pénétration cérébrale soit limitée. La molécule a été développée par Inversago Pharma, société rachetée par Novo Nordisk en 2023, et ses résultats de phase 2a dans l'obésité ont été publiés en 2025.

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It is produced within pharmaceutical development and is not commercialised.

InChIKey

GYJPQNPVIJXXTA-JOCHJYFZSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Monlunabant is an inverse agonist of the CB1 receptor designed to act peripherally. It answers a question posed by the failure of rimonabant, withdrawn from the European market in 2008 for depression and suicidal ideation: does the metabolic benefit of CB1 blockade come from peripheral receptors, in which case a molecule that does not enter the brain could retain it without the risk? The phase 2a trial published in 2025 by Knop and colleagues brings elements in both directions. Conducted over sixteen weeks in 243 obese adults with metabolic syndrome, it measured at week 16 weight differences against placebo of 6.4 kilograms for 10 milligrams, 6.9 kilograms for 20 milligrams and 8.0 kilograms for 50 milligrams: efficacy is real and clinically significant. But the adverse effects, essentially gastrointestinal and psychiatric, followed the dose, and above all discontinuations for adverse events reached 13, 27 and 42 per cent according to dose against none under placebo, driven by nausea, anxiety, diarrhoea, irritability and sleep disturbance. The authors conclude that the gain at high doses is small relative to that cost and that lower doses must be assessed. The preclinical work of Mullassaril and colleagues points the same way by contesting the premise: in mice, appetite suppression and blockade of agonist-induced hypothermia appear at the same doses, which points to central receptors, whereas doses saturating peripheral receptors alone remained without effect on appetite.

An entirely chemical route, described here by class only. The molecule retains the pyrazoline core characteristic of the rimonabant lineage, bearing a chlorophenyl and a phenyl, but adds to it a strongly polar sulfonyl-acylguanidine assembly linked to a trifluoromethylphenyl. It is that polar portion which aims to restrict passage of the blood-brain barrier.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It is produced within pharmaceutical development and is not commercialised.

Status

Unscheduled

Agoniste inverse CB1 de la lignée pyrazoline, descendant structural direct du rimonabant dont il conserve le motif chlorophényle et phényle porté par un cycle dihydropyrazole. La différence déterminante tient à la portion greffée sur l'azote du pyrazoline : un enchaînement sulfonyl-acylguanidine relié à un trifluorométhylphényle, riche en azote et en oxygène, dont la polarité et la capacité de liaison hydrogène sont censées limiter le franchissement de la barrière hématoencéphalique. La molécule illustre une stratégie devenue courante en pharmacologie, celle de la restriction périphérique par alourdissement polaire.

Le composé est administré par voie orale, en comprimé, une fois par jour, aux doses de 10, 20 et 50 milligrammes dans l'essai de phase 2a. Le profil détaillé d'absorption, de distribution et de demi-vie n'est pas repris dans les publications retenues ici. Le point pharmacocinétique décisif, le rapport entre concentrations cérébrales et périphériques, est précisément celui que les données comportementales murines conduisent à mettre en doute.

Aucune description détaillée des voies de métabolisation n'est disponible dans les publications retenues. La molécule porte plusieurs motifs susceptibles d'hydrolyse et d'oxydation, notamment la fonction acylguanidine, mais aucune donnée mesurée ne permet d'en préciser le devenir chez l'humain.

Les effets indésirables observés en phase 2a ont été majoritairement légers à modérés, de nature gastro-intestinale et psychiatrique, et leur fréquence a augmenté avec la dose, touchant 69 pour cent des participants à 10 milligrammes et 92 pour cent à 50 milligrammes contre 69 pour cent sous placebo. Le signal le plus net porte sur les arrêts de traitement pour effet indésirable, absents sous placebo et atteignant 42 pour cent à la dose la plus élevée, avec pour causes principales nausées, anxiété, diarrhée, irritabilité et troubles du sommeil. Aucun décès n'a été rapporté. La présence d'anxiété et d'irritabilité parmi les motifs d'arrêt est le point à surveiller, puisque c'est le registre d'effets qui a mis fin à la carrière du rimonabant.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage toxicologique, n'étant ni commercialisée ni détournée. Son dosage relève de la bioanalyse des essais cliniques, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem.

1. 1.Knop et coll. 2025 : efficacité et sécurité du monlunabant dans l'obésité avec syndrome métabolique, essai de phase 2aPMID 41038215
2. 2.Mullassaril et coll. 2025 : le monlunabant supprime l'appétit par un mécanisme centralPMID 39969070