DrinabantDrinabant (AVE1625)

Formula

C₂₃H₂₀Cl₂F₂N₂O₂S

Molar mass

497.40 g·mol⁻¹

CAS

358970-97-5

PubChem CID

10278470

First described

Développé par Sanofi-Aventis au début des années 2000, dans la vague de recherche sur les antagonistes du récepteur CB1 ouverte par le rimonabant. Sa pharmacologie animale est publiée à partir de 2007 sur les paramètres métaboliques, et la démonstration de son action centrale chez l'humain paraît en 2010, dans une étude où il bloque les effets du Δ9-THC administré à des volontaires.

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It was designed as a drug candidate and never reached the market; its production belongs to the laboratory and to clinical research.

InChIKey

IQQBRKLVEALROM-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

Drinabant, known under the code AVE1625, is a CB1 receptor antagonist developed by Sanofi-Aventis at the time when industry was exploring that target for obesity, smoking cessation and cognitive disorders. Its place in the literature rests on the quality of its clinical demonstration of mechanism. Zuurman and colleagues used Δ9-THC as a pharmacological probe: given to volunteers, it produces a set of measurable effects, feeling of euphoria, altered perception, body sway, accelerated heart rate. From 20 milligrams, the compound inhibited most of those responses, without itself producing the slightest psychological or behavioural effect or modifying heart rate. That result establishes that it crosses the blood-brain barrier and occupies the central receptor. In animal pharmacology, the compound showed a profile distinct from that of its competitors. It acts on metabolic parameters independently of the reduction in food intake in rats, and it was studied as an adjunct to antipsychotics: Black and colleagues reported that it corrects latent inhibition deficits and improves working and episodic memory in rodents, without reducing the efficacy of the antipsychotics, while diminishing the catalepsy and weight gain they induce. They also stress that, unlike other CB1 antagonists, it did not produce an anxiogenic-type effect. Development did not succeed, in a context where the withdrawal of rimonabant in 2008 for psychiatric risk lastingly compromised the class.

An entirely chemical route, described here by class only. The molecule combines a central azetidine ring, bearing a bis(4-chlorophenyl)methyl group on the nitrogen, with a methanesulfonamide function linked to a difluorophenyl core. It thus breaks with the pyrazole skeleton of rimonabant while retaining the diarylmethyl motif characteristic of the antagonists of that generation.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It was designed as a drug candidate and never reached the market; its production belongs to the laboratory and to clinical research.

Status

Unscheduled

Antagoniste CB1 de la génération dite diarylméthyle, construit sur une azétidine et non sur le pyrazole du rimonabant. L'azote de l'azétidine porte un bis(4-chlorophényl)méthyle, motif que l'on retrouve dans plusieurs antagonistes de la même période, tandis que le carbone 3 du cycle porte un azote sulfonamide relié à un noyau 3,5-difluorophényle. Ce remplacement du pyrazole par un azacycle à quatre chaînons a été une stratégie explicite pour se démarquer du chef de file tout en conservant l'encombrement aromatique nécessaire à l'antagonisme.

Les données humaines publiées portent sur l'administration orale à des volontaires, avec un effet antagoniste établi dès 20 milligrammes et maintenu aux doses supérieures. Les paramètres détaillés d'absorption, de biodisponibilité, de temps de concentration maximale et de demi-vie n'ont pas été publiés dans les sources retenues ici, le développement ayant été interrompu avant les phases où ces données sont habituellement diffusées.

Aucune caractérisation détaillée des voies de métabolisation n'est disponible dans la littérature publique. Le composé porte un sulfonamide et deux noyaux aromatiques halogénés, motifs habituellement pris en charge par les oxydations des cytochromes P450 suivies de conjugaison, mais cette description reste une attente de classe et non un résultat mesuré.

Aucun signal de sécurité propre au composé n'est rapporté dans les sources retenues, et les études animales soulignent au contraire l'absence d'effet de type anxiogène observé avec d'autres antagonistes CB1. Le risque déterminant est celui de la classe entière. Le rimonabant, premier antagoniste CB1 commercialisé, a été retiré du marché européen en 2008 en raison de troubles dépressifs et d'idées suicidaires, ce qui a mis fin au développement de la plupart des molécules concurrentes. Aucune dose thérapeutique n'a été validée pour ce composé.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage toxicologique, n'étant ni commercialisée ni détournée. Sa mesure relève des méthodes de bioanalyse développées pour les essais cliniques, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem avec étalon interne marqué.

1. 1.Zuurman et coll. 2010 : inhibition par l'AVE1625 des effets centraux et cardiaques du THC chez l'humainPMID 18801827
2. 2.Black et coll. 2011 : l'AVE1625 en association aux antipsychotiques, cognition et effets indésirables chez le rongeurPMID 21181124
3. 3.Herling et coll. 2007 : l'AVE1625 agit sur les paramètres métaboliques indépendamment de la prise alimentairePMID 17595216