PipISB

Formula

C₂₇H₂₆FN₃O₃S

Molar mass

491.17 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

58975213

First described

Développé à la fin des années 2000 dans le cadre d'une collaboration entre l'institut Karolinska de Stockholm et l'institut national de la santé mentale des États-Unis, avec l'objectif précis de disposer d'un radioligand capable de mesurer les récepteurs CB1 du cerveau vivant. Son évaluation chez le primate a été publiée en 2009 par Finnema et collaborateurs, sous ses deux formes marquées au carbone 11 et au fluor 18.

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It is produced as a radiotracer for positron emission tomography and has no therapeutic use.

InChIKey

RXTQWWFLLRSBCM-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

PipISB belongs to a category of molecules whose purpose is not to heal but to measure. Counting CB1 receptors in a living brain requires a compound that satisfies several hard-to-reconcile constraints at once: high and selective affinity for the target, rapid brain penetration, elimination swift enough for the specific signal to stand out from background, and a chemical position in which to lodge a positron-emitting isotope without altering molecular recognition. That last constraint explains why the field has produced few usable tracers despite an obvious clinical interest, the CB1 receptor being implicated in dependence, obesity, schizophrenia and several neurodegenerative conditions. PipISB, a CB1 inverse agonist built on a sulfonylated indole, was prepared in two radiolabelled forms, one with carbon 11 whose very short half-life requires production at the very site of the examination, the other with fluorine 18 whose longer half-life permits transport. Finnema and colleagues evaluated both in the macaque in 2009, comparing brain uptake at baseline and after saturation of the receptors by a blocking dose, the reference method for establishing the specific fraction of the signal. The compound has remained a research tracer, without moving into routine clinical use.

An entirely chemical route, described here by class only. The molecule is a sulfonylated indole: an indole core bearing a piperidine at position 3 is linked through a sulfonyl function to a benzamide whose nitrogen carries a fluorobenzyl group. It is the two labellable positions, the carbonyl of the amide and the fluorine of the benzyl, that determine the two radioactive variants used in imaging.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It is produced as a radiotracer for positron emission tomography and has no therapeutic use.

Status

Unscheduled

Indole sulfonylé, chémotype d'agoniste inverse du CB1 distinct des pyrazoles de la lignée du rimonabant. Le noyau indole porte une pipéridine en position 3 et un groupement sulfonyle sur l'azote, ce dernier reliant la partie indolique à un benzamide N-fluorobenzylé. La molécule offre ainsi deux positions de marquage isotopique : le carbonyle de l'amide reçoit le carbone 11, l'atome de fluor du benzyle est remplaçable par le fluor 18, ce qui autorise deux radiotraceurs de demi-vies très différentes à partir d'une même structure.

Les données pertinentes sont celles d'un traceur et non d'un médicament : elles décrivent la vitesse d'entrée dans le cerveau, la part du signal réellement liée au récepteur et la vitesse de lavage, mesurées chez le macaque rhésus et le macaque crabier après injection intraveineuse. Le composé est administré à des quantités de traceur, sans effet pharmacologique recherché. Aucune dose humaine n'est caractérisée.

Le devenir métabolique d'un radiotraceur importe surtout par la formation éventuelle de métabolites radioactifs capables de pénétrer le cerveau et de brouiller la quantification. Les voies détaillées ne sont pas reprises dans la source retenue ici. La fonction sulfonamide aromatique et le benzamide sont des motifs habituellement pris en charge par les oxydations des cytochromes P450 et par l'hydrolyse amidique, attente de classe et non résultat mesuré pour cette molécule.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est publiée et aucune dose humaine n'est caractérisée. Le composé est employé à des quantités de traceur, très inférieures aux doses pharmacologiquement actives, ce qui écarte en pratique la question de la toxicité pharmacodynamique ; le risque pertinent dans cet usage est celui de l'exposition aux rayonnements ionisants, encadré par les règles de radioprotection.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Elle est au contraire elle-même un instrument de détection : sa forme radiomarquée est mesurée par tomographie par émission de positons, technique qui localise et quantifie sa fixation cérébrale.

1. 1.Finnema et coll. 2009 : évaluation du [11C]PipISB et du [18F]PipISB chez le singe comme radioligands candidats pour l'imagerie des récepteurs CB1 cérébraux in vivoPMID 18925657