PF-514273

Formula

C₂₁H₁₇Cl₂F₂N₃O₂

Molar mass

451.07 g·mol⁻¹

CAS

851728-60-4

PubChem CID

11316919

First described

Décrit en 2009 par Dow et collaborateurs, dans les laboratoires Pfizer de Groton, dans le Connecticut, au sein d'un programme consacré au traitement de l'obésité par blocage du récepteur CB1. Le composé y est identifié sous le numéro 19d comme le candidat retenu d'une série de lactames bicycliques, et il a été porté jusqu'aux essais cliniques humains pour le contrôle du poids.

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It was produced within pharmaceutical development and was not commercialised.

InChIKey

FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

PF-514273 belongs to the second wave of CB1 receptor antagonists intended for the management of obesity. The therapeutic reasoning was sound: activation of CB1 stimulates food intake, a phenomenon that cannabis use makes familiar, and blocking it produces the opposite effect. Rimonabant, the first compound of the class, had obtained a European authorisation in 2006. Dow and colleagues describe in 2009 a new chemical series intended to do better: bicyclic lactams in which the open carboxamide of the first-generation antagonists is replaced by an oxazepinone ring fused to the pyrazole. The compound selected at the end of that optimisation, orally active on rodent food intake, was carried into human clinical trials. The calendar decided the rest. Rimonabant was withdrawn from the European market in 2008 after adverse psychiatric effects were established, including anxiety, depression and suicidal ideation, and the competing programmes of taranabant and otenabant were halted in the same movement. No CB1 antagonist penetrating the central nervous system survived that sequence. The compound went on to a second life as a pharmacological tool: used in mice to test the hypothesis of a role for CB1 in the reinforcing properties of alcohol, it modified neither the acquisition nor the expression of conditioned place preference to ethanol, despite a reduction in locomotor activity.

An entirely chemical route, described here by class only. The molecule is a bicyclic lactam: a pyrazole core is fused to a seven-membered oxazepinone ring, the whole bearing two distinct chlorophenyls and a difluoropropyl chain on the lactam nitrogen. This closed skeleton replaces the open carboxamide of the first-generation antagonists.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It was produced within pharmaceutical development and was not commercialised.

Status

Unscheduled

Lactame bicyclique antagoniste du CB1, dérivé conformationnellement contraint de la série des pyrazoles. Le noyau pyrazole porte deux chlorophényles en positions adjacentes, comme dans le rimonabant, mais le carboxamide flexible de ce dernier est ici remplacé par un cycle oxazépinone à sept chaînons fusionné au pyrazole et portant une chaîne difluoropropyle. La fermeture du cycle réduit le nombre de conformations accessibles et le motif difluoré est un aménagement classique pour ralentir l'oxydation métabolique de la chaîne.

L'activité orale robuste dans les modèles rongeurs de prise alimentaire est explicitement rapportée par les auteurs, ce qui suppose une absorption digestive et une exposition centrale suffisantes ; le composé produit d'ailleurs des effets comportementaux centraux chez la souris. Les paramètres chiffrés ne sont pas repris dans les sources retenues ici. Le composé a été administré à l'humain lors d'essais cliniques dont les résultats détaillés ne sont pas publiés dans la littérature retenue.

Aucune description publique détaillée des voies de métabolisation n'est disponible. La chaîne difluoropropyle est un motif introduit pour résister à l'oxydation par les cytochromes P450, indication indirecte que la position correspondante était un point de fragilité métabolique dans la série, mais aucune voie n'a été mesurée pour ce composé dans les sources retenues.

Aucune donnée de toxicologie humaine détaillée n'est publiée pour ce composé et aucune dose humaine n'est caractérisée dans la littérature retenue. Le risque déterminant est celui de la classe et il est bien documenté : le rimonabant a été retiré du marché européen en 2008 en raison d'effets psychiatriques indésirables comprenant anxiété, dépression et idées suicidaires, et les développements du taranabant et de l'oténabant ont été interrompus pour des motifs comparables. Ce risque tient au blocage du CB1 dans le système nerveux central, ce qui a orienté la recherche ultérieure vers des antagonistes restreints à la périphérie.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son dosage relève des méthodes de bioanalyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées en pharmacologie clinique et préclinique.

1. 1.Dow et coll. 2009 : découverte du PF-514273, antagoniste du récepteur cannabinoïde 1 à lactame bicyclique pour le traitement de l'obésitéPMID 19351113
2. 2.Pina et coll. 2014 : effets du PF 514273 sur l'acquisition et l'expression de la préférence de place conditionnée à l'éthanolPMID 24954022