PF-03550096

Formula

C₁₉H₂₈N₄O₄

Molar mass

376.21 g·mol⁻¹

CAS

910376-39-5

PubChem CID

24857887

First described

Décrit en 2008 par Kikuchi et collaborateurs, dans les laboratoires de recherche Pfizer de Nagoya, au Japon. Le programme visait un agoniste sélectif du récepteur CB2 capable de traiter l'hypersensibilité viscérale, c'est à dire la douleur d'origine digestive, sans recruter les effets centraux du récepteur CB1.

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It was produced within a pharmaceutical research programme and was not commercialised.

InChIKey

GGNIFXBIJCNXCT-CQSZACIVSA-N

Editorial estimate, not clinical.

PF-03550096 belongs to a strategy that long appeared the most promising in cannabinoid pharmacology applied to pain: targeting the CB2 receptor rather than CB1. CB2 is weakly expressed in the neurons of the central nervous system and abundantly present on immune cells and in peripheral tissues, so that a selective agonist of that receptor should produce an analgesic and anti-inflammatory effect without intoxication or cognitive disturbance. Kikuchi and colleagues describe in 2008 a compound of that class, built on a benzimidazolone core that sets it apart from the usual cannabinoid chemotypes. The measured affinity is high at the human receptor, on the order of eight nanomolar, and distinctly weaker at the rat receptor, a species difference frequent at CB2 that complicates the extrapolation of animal models. The compound behaves as a full agonist in cellular assay. Given orally to rats, it corrects the lowering of the colonic pain threshold produced by an inflammatory agent, and the demonstration is closed by the use of a selective CB2 antagonist that abolishes the effect without having one of its own. The compound was not developed beyond that stage. The whole class of CB2 agonists met the same fate: despite consistent preclinical pharmacology and a favourable safety profile, no selective CB2 agonist has shown convincing analgesic efficacy in the clinical trials conducted so far.

An entirely chemical route, described here by class only. The molecule is a benzimidazolone carboxamide: the benzimidazol-2-one core carries on one nitrogen a chain bearing a tertiary alcohol, and on the other a carboxamide function linked to an amino acid residue of defined configuration, whose primary amide function terminates the chain. It therefore does not belong to the classical families of CB2 agonists, neither aminoalkylindoles nor bicyclic cannabinoids.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

ECS modulator (research)

Origin

A wholly synthetic compound with no natural occurrence. It was produced within a pharmaceutical research programme and was not commercialised.

Status

Unscheduled

Carboxamide de benzimidazol-2-one, chémotype éloigné des familles cannabinoïdes classiques. L'un des azotes du noyau porte une chaîne terminée par un alcool tertiaire, motif d'optimisation habituel pour la solubilité et la stabilité métabolique ; l'autre porte une fonction carboxamide reliée à un fragment dérivé d'acide aminé de configuration définie et terminé par un amide primaire. Cette architecture polaire, très différente des structures lipophiles des cannabinoïdes tricycliques, contribue à la faible pénétration centrale attendue d'un agoniste destiné à agir en périphérie.

L'activité par voie orale est établie chez le rat, où des doses de 3 et 10 milligrammes par kilogramme produisent un effet significatif, ce qui suppose une absorption digestive et une exposition suffisantes. Les paramètres détaillés ne sont pas repris dans la source retenue ici. Aucune donnée humaine n'existe et aucune dose humaine n'est caractérisée.

Aucune description publique détaillée des voies de métabolisation n'est disponible. Le noyau benzimidazolone, l'alcool tertiaire et l'amide primaire sont des motifs habituellement pris en charge par les oxydations des cytochromes P450, l'hydrolyse amidique et la glucuronoconjugaison, mais il s'agit d'une attente de classe et non d'un résultat mesuré.

Aucune donnée de toxicologie humaine n'est publiée pour ce composé, qui n'a pas été administré à l'humain, et aucune dose humaine n'est caractérisée. Les agonistes sélectifs du récepteur CB2 se distinguent des agonistes du CB1 par l'absence d'effet psychotrope et par une meilleure tolérance générale en préclinique ; leur limite documentée est l'absence d'efficacité antalgique démontrée en clinique plutôt qu'un risque toxicologique identifié.

La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage et n'a pas d'intérêt médicolégal. Son dosage relève des méthodes de bioanalyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem employées en pharmacologie préclinique.

1. 1.Kikuchi et coll. 2008 : évaluation pharmacologique du PF-03550096, ligand CB2, in vitro et sur un modèle d'hypersensibilité viscérale chez le ratPMID 18270474