11-OH-HHC11-Hydroxy-hexahydrocannabinol

Formula

C₂₁H₃₂O₃

Molar mass

332.50 g·mol⁻¹

CAS

64663-39-4

PubChem CID

127684

First described

Les hexahydrocannabinols hydroxylés sur le méthyle en C11 apparaissent dans les travaux de relation structure-activité menés sur les cannabinoïdes dans les années 1970 et 1980, notamment ceux de Raphael Mechoulam et de ses collaborateurs sur les exigences stéréochimiques de l'activité cannabinoïde (1980) puis les essais de discrimination pharmacologique de Järbe et coll. chez le rat et le pigeon (1986). Le numéro d'enregistrement CAS remonte à cette période. Le composé n'a toutefois été formellement identifié comme métabolite humain qu'en 2023 : dans les urines après consommation contrôlée de HHC (Schirmer et coll.), puis dans le sang de conducteurs positifs au delta-9-THC, où Falck Jørgensen et coll. l'ont décrit comme un métabolite humain nouveau du delta-9-THC lui-même.

Origin

No documented natural occurrence: the molecule has never been detected in the cannabis plant or in its extracts. 11-OH-HHC is a product of mammalian metabolism, formed in the liver from hexahydrocannabinol (HHC), a semi-synthetic cannabinoid obtained by hydrogenation of hemp-derived precursors, and incidentally from delta-9-THC. It is also available as a synthetic analytical standard for toxicology laboratories.

InChIKey

LXSFNMQURHTPIT-BRWVUGGUSA-N

Editorial estimate, not clinical.

11-OH-HHC is the C11-hydroxylated metabolite of hexahydrocannabinol, the direct equivalent of 11-OH-THC in the saturated series. Like the HHC from which it derives, it exists as two C9 epimers: the behavioural pharmacology literature indicates that the 9R, or 9beta, form retains activity comparable to that of HHC at the CB1 and CB2 receptors, whereas the 9S, or 9alpha, form is markedly less active. No published affinity constant exists for the molecule itself, and its activity at the other frequently cited targets of the endocannabinoid system, TRPV1, GPR55, PPAR gamma or 5-HT1A, has not been measured. What is firmly established belongs to pharmacokinetics and analytical toxicology: the compound is formed by hepatic oxidation, chiefly via CYP3A4, it is then oxidised to the inactive 11-nor-9-carboxy-HHC acid and extensively glucuronidated, and it ranks among the most consistent urinary metabolites after HHC consumption. It is also formed from delta-9-THC, which means it cannot on its own serve as proof of HHC consumption. Clinical data on 11-OH-HHC administered alone are lacking: its contribution to the effects experienced is inferred from the parallel with 11-OH-THC, it has not been demonstrated.

There is no plant biosynthetic pathway for this molecule: it is formed in the body, not in the plant. After ingestion or inhalation, HHC undergoes hydroxylation of the methyl group carried by carbon 9 under the action of hepatic cytochromes P450, chiefly CYP3A4 with a contribution from CYP2C9 and CYP2C19, which yields 11-OH-HHC. A second route has been demonstrated in humans starting from delta-9-THC: 11-OH-THC undergoes reduction of the 9,10 double bond, leading to the same hexahydro structures, with a marked preference for the 9R epimer. On the preparative side, analytical standards are obtained by catalytic hydrogenation of cannabinoid derivatives followed by functionalisation at C11.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Semi-synthetic cannabinoid

Origin

No documented natural occurrence: the molecule has never been detected in the cannabis plant or in its extracts. 11-OH-HHC is a product of mammalian metabolism, formed in the liver from hexahydrocannabinol (HHC), a semi-synthetic cannabinoid obtained by hydrogenation of hemp-derived precursors, and incidentally from delta-9-THC. It is also available as a synthetic analytical standard for toxicology laboratories.

Status

Unscheduled

Métabolite hydroxylé de la série hexahydrocannabinol : noyau dibenzopyrane de type benzo[c]chromène dont le cycle carbocyclique est totalement saturé, chaîne latérale pentyle en position 3, groupe hydroxyle phénolique en position 1, deux méthyles géminés en position 6 et fonction hydroxyméthyle en position 9 (carbone dit C11). Le carbone 9 est un centre stéréogène, ce qui donne deux épimères, 9R et 9S, également notés 9bêta et 9alpha.

Les données proviennent d'études d'administration contrôlée de HHC, pas du métabolite pris isolément. Après ingestion, le 11-OH-HHC apparaît dans le sérum avec un maximum atteint vers deux à trois heures, à des concentrations du même ordre de grandeur que celles du HHC lui-même, ce qui reflète un effet de premier passage hépatique marqué. Après inhalation, le profil s'inverse : le composé parent culmine en quelques minutes à des niveaux bien supérieurs, alors que le métabolite reste minoritaire. La demi-vie sérique du HHC est de l'ordre de deux heures ; celle de l'acide carboxylique terminal, produit de dégradation du 11-OH-HHC, dépasse deux jours. Le HHC reste détectable dans le sérum jusqu'à environ 48 heures et ses métabolites dans les urines jusqu'à cinq jours ; dans la salive, seul le composé parent est retrouvé, pendant cinq à huit heures. Les deux épimères ne se comportent pas de la même façon, l'épimère 9R présentant une exposition systémique supérieure à celle de l'épimère 9S.

Le 11-OH-HHC est lui-même un métabolite intermédiaire, situé entre le HHC et son produit d'élimination final. Formé par oxydation du méthyle en C11, il est ensuite oxydé en acide 11-nor-9-carboxy-hexahydrocannabinol (HHC-COOH), considéré comme inactif, ce qui raccourcit sa persistance dans l'organisme. La phase II domine ensuite : dans des urines non hydrolysées, la quasi-totalité des métabolites hydroxylés circule sous forme glucuroconjuguée. D'autres hydroxylations concurrentes touchent la chaîne latérale pentyle, notamment en position 5'. Les deux épimères, 9R et 9S, ont été confirmés dans les urines humaines, avec prédominance de la forme 9R. Point important pour l'interprétation : le 11-OH-HHC se forme aussi à partir du delta-9-THC, par réduction du 11-OH-THC, et il a été retrouvé dans une fraction des cas positifs au THC sans consommation déclarée de HHC.

Aucune étude de toxicité ne porte sur le 11-OH-HHC administré seul : les données humaines manquent pour la molécule isolée. Les signaux disponibles concernent les produits à base de HHC dans leur ensemble. L'agence européenne des drogues décrit des réactions indésirables allant de troubles légers à des intoxications sévères nécessitant une prise en charge hospitalière, ainsi qu'une préoccupation quant au déclenchement d'épisodes psychotiques et à un potentiel d'abus et de dépendance rapprochés de ceux du delta-9-THC. Des cas cliniques publiés rapportent des sédations prolongées, des pertes de connaissance et des convulsions après ingestion d'homologues du HHC à chaîne latérale allongée. La forte variabilité de composition des produits commercialisés, parfois très concentrés ou contenant des cannabinoïdes non déclarés, est identifiée comme un facteur aggravant, en particulier pour les formes comestibles dont l'effet retardé favorise les surconsommations. En tant que métabolite actif formé en quantité notable après ingestion, le 11-OH-HHC participe vraisemblablement aux effets observés, mais cette contribution n'a jamais été quantifiée.

Le 11-OH-HHC se recherche par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) ou par GC-MS, dans le sérum et surtout dans les urines. Des méthodes validées depuis 2023 séparent les deux épimères, 9R et 9S, tous deux retrouvés en quantités appréciables après consommation orale ou inhalée de HHC. Comme la quasi-totalité du métabolite circule glucuroconjuguée, une hydrolyse préalable est nécessaire pour le quantifier. Il figure parmi les rares métabolites présents dans la totalité des échantillons urinaires examinés lors des études de métabolisme, ce qui en fait un marqueur urinaire de consommation recommandé, souvent plus abondant que l'acide carboxylique correspondant. Une réserve importante s'impose toutefois : puisque le composé se forme également à partir du delta-9-THC, sa seule présence ne suffit pas à établir une consommation de HHC lorsque celle du THC ne peut être exclue. Les réactivités croisées de ce métabolite avec les immunoessais cannabinoïdes de dépistage ont fait l'objet d'évaluations spécifiques.

1. 1.Falck Jørgensen C, Schou Rasmussen B, Linnet K, Thomsen R. Evidence of 11-Hydroxy-hexahydrocannabinol and 11-Nor-9-carboxy-hexahydrocannabinol as Novel Human Metabolites of Δ9-Tetrahydrocannabinol. Metabolites, 2023.PMID 38132851
2. 2.Höfert L, Franz B, Groß C, et coll. Preliminary pharmacokinetic and psychophysical investigations after controlled oral and inhalative consumption of hexahydrocannabinol. Scientific Reports, 2025.PMID 40128283
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4. 4.Schirmer W, Auwärter V, Kaudewitz J, Schürch S, Weinmann W. Identification of human hexahydrocannabinol metabolites in urine. European Journal of Mass Spectrometry, 2023.PMID 37709263
5. 5.Di Trana A, Di Giorgi A, Sprega G, et coll. Disposition of hexahydrocannabinol epimers and their metabolites in biological matrices. Pharmaceuticals, 2024.PMID 38399464
6. 6.Pettersson-Pablo P, Oxelbark J. LC-MS/MS analysis of 11-nor-9-carboxy-hexahydrocannabinol and 11-hydroxy-hexahydrocannabinol. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 2024.PMID 38529884
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8. 8.Mechoulam R, et coll. Stereochemical requirements for cannabinoid activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1980.PMID 7420350
9. 9.Järbe TU, Hiltunen AJ, Lander N, Mechoulam R. Cannabimimetic activity of cannabidiol monomethyl ether and two stereoisomeric hexahydrocannabinols in rats and pigeons. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1986.PMID 3020594
10. 10.ANSM. Décision du 22/05/2024 portant modification de la liste des substances classées comme stupéfiants (clause générique benzo[c]chromène, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990).
11. 11.ANSM. L'ANSM classe l'hexahydrocannabinol (HHC) et deux de ses dérivés sur la liste des stupéfiants, 12 juin 2023.
12. 12.EUDA. New psychoactive substances, the current situation in Europe, European Drug Report 2026.
13. 13.PubChem. 7-Hydroxyhexahydrocannabinol, CID 127684, National Library of Medicine.