2-OG2-oleoylglycerol

Formula

C₂₁H₄₀O₄

Molar mass

356.50 g·mol⁻¹

CAS

3443-84-3

PubChem CID

5319879

First described

Les 2-monoacylglycérols sont identifiés de longue date comme les produits majeurs de l'hydrolyse pancréatique des triglycérides alimentaires. Le lien entre cette famille et la signalisation cannabinoïde a été posé en 1998 par Ben-Shabat, Di Marzo et Mechoulam, qui décrivaient des esters de glycérol accompagnant le 2-AG dans la rate, le cerveau et l'intestin et proposaient l'effet d'entourage. L'identité pharmacologique propre du 2-oléoylglycérol a été établie en 2011 par l'équipe de Katrine B. Hansen et Jens J. Holst à Copenhague, qui l'a caractérisé comme agoniste de GPR119 et a montré chez l'humain la libération de GLP-1 qui en découle. En 2016, Murataeva et ses collègues ont réexaminé l'hypothèse d'entourage et conclu à un comportement d'antagoniste fonctionnel plutôt que de potentialisateur.

Origin

An endogenous mammalian molecule and a normal product of intestinal lipolysis: it appears in the lumen of the small intestine at every fatty meal, and it has been found in brain tissue, the spleen and the digestive tract alongside 2-AG. It does not belong to the hemp phytocomplex and is not a plant cannabinoid. Its technical form, monoolein, features among the synonyms of the food additive E471 and serves as an emulsifier; a plant occurrence has moreover been reported in Sciadopitys verticillata.

InChIKey

UPWGQKDVAURUGE-KTKRTIGZSA-N

Editorial estimate, not clinical.

2-oleoylglycerol is a monounsaturated 2-monoacylglycerol, a congener of 2-AG, whose established pharmacology is intestinal rather than cannabinoid. Released into the lumen of the small intestine by pancreatic lipase, it activates GPR119 on enteroendocrine L cells, at micromolar concentrations in cell systems, and prompts the secretion of GLP-1 and GIP; jejunal administration in healthy volunteers reproduced this response, and a controlled nutrition study concluded that the 2-monoacylglycerol fraction of olive oil was enough to account for the release of GLP-1, PYY and neurotensin. On the endocannabinoid side the demonstration is negative: no orthosteric binding to CB1 or CB2, no beta-arrestin recruitment, no modulation of cyclic AMP or of ERK through these receptors. The old hypothesis of an entourage effect, whereby this inactive lipid would reinforce 2-AG, has not been confirmed: in autaptic neurons it behaved as a functional CB1 antagonist and hindered internalisation of the receptor. Human data are limited to a few short physiological studies of incretin secretion; no clinical efficacy, no long-term safety and no pattern of use are established, and nothing points to a validated therapeutic benefit.

2-oleoylglycerol arises from the digestion of fats: pancreatic lipase hydrolyses the sn-1 and sn-3 positions of triglycerides rich in oleic acid, those of olive oil for example, and leaves a 2-monoacylglycerol that retains the oleoyl chain in the central position. A second pathway, common to endogenous 2-acylglycerols, proceeds through the hydrolysis of membrane diacylglycerols, which explains the presence of this lipid in tissues alongside 2-AG. Cannabis does not produce it: the origin is dietary and endogenous.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Endocannabinoid

Origin

An endogenous mammalian molecule and a normal product of intestinal lipolysis: it appears in the lumen of the small intestine at every fatty meal, and it has been found in brain tissue, the spleen and the digestive tract alongside 2-AG. It does not belong to the hemp phytocomplex and is not a plant cannabinoid. Its technical form, monoolein, features among the synonyms of the food additive E471 and serves as an emulsifier; a plant occurrence has moreover been reported in Sciadopitys verticillata.

Status

Endogenous

2-monoacylglycérol: ester de l'acide oléique (C18:1 cis-9) porté par l'hydroxyle central du glycérol. Lipide de la famille des acylglycérols apparentés aux endocannabinoïdes, congénère mono-insaturé du 2-arachidonoylglycérol, sans noyau terpénophénolique.

Le 2-oléoylglycérol agit surtout au contact de son lieu de formation: produit dans la lumière intestinale pendant un repas gras, il stimule localement les cellules L avant d'être absorbé par l'entérocyte. Chez des volontaires sains, une dose de deux grammes déposée dans le jéjunum, quantité correspondant à la digestion d'environ cinq millilitres d'huile d'olive, a élevé le GLP-1 plasmatique dès les premières minutes qui ont suivi. L'exposition systémique reste faible, car l'entérocyte réestérifie rapidement le monoacylglycérol absorbé en triglycéride destiné aux chylomicrons. La molécule est de plus chimiquement instable en solution, la chaîne oléoyle migrant de la position centrale vers une position externe du glycérol.

Deux devenirs coexistent. Dans l'entérocyte, le 2-monoacylglycérol absorbé est réacylé par les monoacylglycérol-acyltransférases puis les diacylglycérol-acyltransférases pour reformer des triglycérides exportés dans les chylomicrons: c'est la voie dite du monoacylglycérol, majoritaire après un repas. Dans les tissus, il est hydrolysé en glycérol et en acide oléique par la monoacylglycérol lipase (MAGL) et par les hydrolases apparentées ABHD6 et ABHD12, les mêmes enzymes qui gouvernent les niveaux de 2-AG, si bien qu'une inhibition de la MAGL élève aussi les monoacylglycérols non arachidoniques. S'y ajoute une migration non enzymatique de la chaîne acyle vers une position externe, qui forme le 1-oléoylglycérol.

Aucun signal de toxicité propre n'est rapporté. Sous sa forme technique de monooléine, la molécule appartient aux mono- et diglycérides d'acides gras réévalués par l'EFSA en 2017: les études de toxicité à court terme, subchronique, chronique, ainsi que les études de reproduction et de développement, n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable, et le panel a estimé qu'une dose journalière admissible chiffrée n'était pas nécessaire, l'hydrolyse digestive ne rendant que du glycérol et des acides gras. En revanche, la sécurité d'un apport isolé et répété à visée pharmacologique n'a pas été étudiée: les données humaines manquent au-delà de quelques administrations uniques en conditions expérimentales. Rien n'est documenté non plus pour la grossesse, l'allaitement, les interactions médicamenteuses ou la conduite automobile s'agissant de cette molécule prise isolément.

La quantification se fait par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, après extraction lipidique. La difficulté analytique tient à la migration de la chaîne acyle entre la position centrale et les positions externes du glycérol, qui convertit une partie de l'isomère 2 en isomère 1 pendant la préparation des échantillons: une extraction froide et acidifiée limite ce phénomène, et les deux isomères doivent être séparés en chromatographie. Il n'existe pas de dépistage médico-légal de cette molécule, puisqu'elle n'est pas classée et qu'un dosage plasmatique ne permettrait pas de distinguer une origine alimentaire d'une origine endogène.

1. 1.Hansen KB et al., 2-Oleoyl glycerol is a GPR119 agonist and signals GLP-1 release in humans, J Clin Endocrinol Metab, 2011PMID 21778222
2. 2.Murataeva N et al., Where's my entourage? The curious case of 2-oleoylglycerol, 2-linolenoylglycerol, and 2-palmitoylglycerol, Pharmacol Res, 2016PMID 27117667
3. 3.Mandøe MJ et al., The 2-monoacylglycerol moiety of dietary fat appears to be responsible for the fat-induced release of GLP-1 in humans, Am J Clin Nutr, 2015PMID 26178726
4. 4.Ben-Shabat S et al., An entourage effect: inactive endogenous fatty acid glycerol esters enhance 2-arachidonoyl-glycerol cannabinoid activity, Eur J Pharmacol, 1998PMID 9721036
5. 5.EFSA ANS Panel, Re-evaluation of mono- and di-glycerides of fatty acids (E 471) as food additives, EFSA Journal, 2017
6. 6.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV (Légifrance)
7. 7.PubChem, 2-Oleoylglycerol, CID 5319879