5F-CUMYL-PINACA

Formula

C₂₂H₂₆FN₃O

Molar mass

367.50 g·mol⁻¹

CAS

1400742-16-6

PubChem CID

86274158

First described

La molécule porte le code SGT-25 dans la série de carboxamides de la société néo-zélandaise Stargate International. Elle a été identifiée entre mai 2014 et juin 2015 par Verena Angerer, Volker Auwärter et leurs collaborateurs de l'institut de médecine légale de Fribourg, dans trois liquides de cigarette électronique sur vingt et un achetés en ligne : la substance inconnue détectée dans ces produits a été caractérisée par résonance magnétique nucléaire. C'était la première fois qu'un cannabinoïde de synthèse de ce type était trouvé dans un tel vecteur, ce qui explique l'alias C-Liquid, repris jusque dans le texte réglementaire français. Sa pharmacologie a été précisée en 2019 par Samuel Banister et ses collaborateurs, dans une série comparant des analogues à changement de squelette.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any living organism. Its documented vector is a particular one: liquids intended for electronic cigarettes, bought online, in which it was found without any mention on the label. It has also circulated as a powder sprayed onto a plant substrate. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in a liquid or an article sold as CBD constitutes adulteration.

InChIKey

XSHGVIPHMOTDCS-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

5F-CUMYL-PINACA brought synthetic cannabinoids into an unexpected vector. Between May 2014 and June 2015, the forensic medicine team in Freiburg analysed twenty-one electronic cigarette liquids bought online and detected an unknown substance in three of them, identified by nuclear magnetic resonance as this molecule. Nothing on the label mentioned it, and the alias C-Liquid, carried through even into the French regulatory text, preserves the trace of that episode. The molecule belongs to the SGT series of the New Zealand company Stargate International, where it bears the code SGT-25, and it is the fluorinated analogue of CUMYL-PINACA. Its potency is considerable: the work of Samuel Banister and co-workers published in 2019 assigns it an EC50 of 0.43 nM at CB1, the highest of the three analogues compared, ahead of 5F-CUMYL-PICA at 2.2 nM and 5F-CUMYL-P7AICA at 4.7 nM, whereas tetrahydrocannabinol is only a partial agonist of much lower potency. The terminal fluorine also has a direct analytical consequence: in the urine of a user, the hydrolytic defluorination route is very abundant, and the authors of the characterisation retained three metabolites as reliable markers. The question of the vector remains the most worrying. In a liquid intended to be vaporised, a substance active at a fraction of a nanomole is all the more poorly distributed for being diluted in a volume, and nothing informs the consumer of its presence. No clinical study exists: dose, tolerance and dependence are not characterised.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It arises from organic synthesis, by coupling 1-(5-fluoropentyl)indazole-3-carboxylic acid with cumylamine. Manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any living organism. Its documented vector is a particular one: liquids intended for electronic cigarettes, bought online, in which it was found without any mention on the label. It has also circulated as a powder sprayed onto a plant substrate. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in a liquid or an article sold as CBD constitutes adulteration.

Status

Narcotic: named in schedule

Indazole-3-carboxamide à tête cumyle et chaîne fluorée : noyau indazole portant une chaîne 5-fluoropentyle sur son azote en position 1, relié en position 3 à un groupement 2-phénylpropan-2-yle par une fonction carboxamide. La molécule est l'analogue fluoré du CUMYL-PINACA, le fluor terminal étant une substitution bioisostère déjà éprouvée ailleurs dans la classe, du JWH-018 vers l'AM-2201 puis du PB-22 vers le 5F-PB-22. Le carboxamide lui donne la stabilité chimique qui manquait aux carboxylates quinoléinyles.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. Les données humaines disponibles proviennent d'un échantillon d'urine authentique, qui a permis d'établir le profil métabolique sans que la dose ni le moment de la prise soient connus. Le vecteur documenté, un liquide de cigarette électronique, implique une absorption pulmonaire rapide, avec un délai d'action de quelques minutes. La stabilité du carboxamide distingue cette molécule des cannabinoïdes de synthèse à lien ester, dont la mère est fugace : ici, rien n'impose une hydrolyse préalable à l'absorption.

Le métabolisme de phase I a été caractérisé in vitro et sur un échantillon d'urine authentique par l'équipe de médecine légale de Fribourg. Six métabolites ont été identifiés. La voie distinctive est la défluoration hydrolytique, détectée avec une abondance élevée : le fluor terminal est remplacé par une fonction hydroxyle, ce qui rapproche le profil métabolique de celui du composé non fluoré et impose une séparation chromatographique soignée pour ne pas confondre les deux consommations. Trois métabolites ont été retenus par les auteurs comme marqueurs urinaires fiables. Cette convergence métabolique entre analogue fluoré et non fluoré est un problème récurrent de la classe, déjà rencontré entre le PB-22 et le 5F-PB-22.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est dominé par la conjonction d'une puissance considérable et d'un vecteur trompeur. À une CE50 de 0,43 nM sur CB1, la quantité active est infime ; diluée dans un liquide de cigarette électronique vendu sans mention de son contenu, elle expose un consommateur à une substance qu'il n'a pas choisie et dont il ne peut estimer la dose. La classe est associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. L'analogue non fluoré figure par ailleurs parmi les cannabinoïdes de synthèse qui inhibent le plus grand nombre de récepteurs non cannabinoïdes à concentration élevée, observation qui invite à ne pas réduire le risque au seul récepteur CB1.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, complétée par la résonance magnétique nucléaire lorsqu'aucun étalon n'existe encore, comme ce fut le cas lors de la caractérisation initiale dans les liquides de cigarette électronique. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure. Dans l'urine, la recherche porte sur les trois métabolites retenus par les auteurs de cette caractérisation, en gardant à l'esprit que la défluoration hydrolytique produit des composés proches de ceux du CUMYL-PINACA non fluoré. La détection en spectrométrie de mobilité ionique, employée pour cribler les papiers imprégnés en milieu carcéral, a été évaluée pour les cannabinoïdes à tête cumyle, avec des valeurs de mobilité réduite qui diffèrent parfois de celles rapportées antérieurement.

1. 1.Banister SD et al. Synthesis and pharmacology of new psychoactive substance 5F-CUMYL-P7AICA, a scaffold-hopping analog of synthetic cannabinoid receptor agonists 5F-CUMYL-PICA and 5F-CUMYL-PINACA. Drug Test Anal. 2019;11(2):279-291PMID 30151911
2. 2.Angerer V, Franz F, Moosmann B, Bisel P, Auwärter V. 5F-Cumyl-PINACA in 'e-liquids' for electronic cigarettes: comprehensive characterization of a new type of synthetic cannabinoid in a trendy product including investigations on the in vitro and in vivo phase I metabolism of 5F-Cumyl-PINACA and its non-fluorinated analog Cumyl-PINACA. Forensic Toxicol. 2019;37(1):186-196PMID 30636986
3. 3.Norman C, McKirdy B, Walker G, Dugard P, NicDaéid N, McKenzie C. Large-scale evaluation of ion mobility spectrometry for the rapid detection of synthetic cannabinoid receptor agonists in infused papers in prisons. Drug Test Anal. 2021;13(3):644-663PMID 33058556
4. 4.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « 5F-CUMYL-PINACA ou SGT-25 ou C-Liquid », famille des dérivés du 3-carboxamide indazole)
5. 5.PubChem, Compound Summary CID 86274158, 5F-CUMYL-PINACA