CUMYL-PINACA

Formula

C₂₂H₂₇N₃O

Molar mass

349.50 g·mol⁻¹

CAS

1400742-15-5

PubChem CID

86273676

First described

La molécule vient de la société néo-zélandaise Stargate International, dont les codes SGT numérotent une série de carboxamides d'indole et d'indazole ; elle y porte le code SGT-24. Comme pour les autres composés de cette série, aucune protection de propriété intellectuelle n'a été déposée, et la molécule est passée sur le marché gris. Sa puissance a été établie par comparaison directe avec les cannabinoïdes de synthèse alors dominants, dans le travail que Verena Angerer, Volker Auwärter et leurs collaborateurs de l'institut de médecine légale de Fribourg ont consacré aux liquides de cigarette électronique.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any living organism. It has circulated as a powder sprayed onto a plant substrate, and its fluorinated analogue has been found in electronic-cigarette liquids bought online, which marked a change of vector for this class of substances. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an item sold as CBD is an adulteration.

InChIKey

LCBASRYREGWIJT-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

CUMYL-PINACA marks a potency threshold in the history of the synthetic cannabinoids. In the cyclic AMP biosensor assay used by the forensic medicine team in Freiburg, it reaches an EC50 of 0.06 nM at the CB1 receptor and proves the most potent of the compounds compared, ahead of AM-2201 at 0.45 nM, JWH-018 at 1.13 nM and THJ-2201 at 1.68 nM. An order of magnitude therefore separates this molecule from the agonists that dominated the market a few years earlier, while tetrahydrocannabinol is only a partial agonist of much lower potency. Its structure partly explains that step up: the carboxamide linking the indazole to the cumyl head is far more stable than the ester of the quinolinyl carboxylates, which broke down under heat as under esterases. The molecule comes from the SGT series of the New Zealand company Stargate International, where it bears the code SGT-24, and it passed onto the grey market for want of filed protection. Its human metabolism is known through a controlled experiment rare in this field: after a single oral dose of 0.6 milligrams, ten metabolites were identified in urine, the main route being hydroxylation of the pentyl chain, and the recommended marker remained detectable for more than eight days. An off-target screen published in 2022 finally places it, with AMB-FUBINACA, among the synthetic cannabinoids that inhibit the greatest number of non-cannabinoid receptors at high concentration, without any numerical values having been established for it. No clinical study exists: the active human dose, tolerance and dependence are not characterised.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It arises from organic synthesis, by coupling 1-pentylindazole-3-carboxylic acid with cumylamine. Its manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from any living organism. It has circulated as a powder sprayed onto a plant substrate, and its fluorinated analogue has been found in electronic-cigarette liquids bought online, which marked a change of vector for this class of substances. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an item sold as CBD is an adulteration.

Status

Narcotic: named in schedule

Indazole-3-carboxamide à tête cumyle : noyau indazole portant une chaîne n-pentyle sur son azote en position 1, relié en position 3 à un groupement 2-phénylpropan-2-yle, dit cumyle, par une fonction carboxamide. La tête cumyle distingue cette sous-famille des carboxamides à chaîne valinamide ou tert-leucinamide, plus fréquents dans les séries MDMB et ADB, et lui vaut son préfixe. Le carboxamide, à la place de l'ester des carboxylates quinoléinyles, rend la molécule bien plus stable, ce qui est le trait de conception majeur de cette génération.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine complète n'est publiée, mais une donnée d'exposition contrôlée existe, ce qui est rare dans cette classe : une prise orale unique de 0,6 milligramme a permis de suivre l'excrétion urinaire des métabolites, et le marqueur principal restait détectable plus de huit jours après la prise. Cette fenêtre longue tient à la stabilité du carboxamide, qui distingue cette génération des esters quinoléinyles rapidement hydrolysés. Biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent en revanche inconnus, et la voie d'exposition habituelle sur le marché est l'inhalation, non la voie orale employée dans cette expérimentation.

Le métabolisme de phase I a été caractérisé in vitro et in vivo par l'équipe de médecine légale de Fribourg. Après administration orale contrôlée, dix métabolites ont été identifiés dans l'urine. La voie principale est l'hydroxylation de la chaîne N-pentyle. Le métabolite monohydroxylé désigné par les auteurs comme marqueur de référence reste détectable plus de huit jours après une prise unique, ce qui en fait une cible robuste pour documenter une consommation. Cette persistance contraste avec celle des cannabinoïdes de synthèse à lien ester, dont les marqueurs disparaissent bien plus vite, et elle s'explique par l'absence de point de coupure hydrolytique dans la molécule.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain destinée à évaluer la sécurité n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est dominé par sa puissance : à une CE50 de 0,06 nM sur CB1, la quantité nécessaire pour saturer les récepteurs est infime, et la marge entre une prise sans conséquence et une intoxication devient difficile à maîtriser lorsque la substance est pulvérisée sur un support végétal ou diluée dans un liquide de cigarette électronique. La classe est associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Le criblage hors cible de 2022 ajoute une préoccupation propre : cette molécule figure parmi celles qui touchent le plus grand nombre de récepteurs non cannabinoïdes à concentration élevée, ce qui suggère que ses effets ne se réduisent pas au seul récepteur CB1.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Dans l'urine, la recherche porte sur le métabolite monohydroxylé de la chaîne pentyle, détectable plus de huit jours après une prise unique. La détection en spectrométrie de mobilité ionique, employée pour cribler les papiers imprégnés en milieu carcéral, a été évaluée pour les cannabinoïdes de synthèse à tête cumyle, avec des valeurs de mobilité réduite qui diffèrent parfois de celles rapportées antérieurement, ce qui impose de tenir les bibliothèques d'instruments à jour.

1. 1.Angerer V, Franz F, Moosmann B, Bisel P, Auwärter V. 5F-Cumyl-PINACA in 'e-liquids' for electronic cigarettes: comprehensive characterization of a new type of synthetic cannabinoid in a trendy product including investigations on the in vitro and in vivo phase I metabolism of 5F-Cumyl-PINACA and its non-fluorinated analog Cumyl-PINACA. Forensic Toxicol. 2019;37(1):186-196PMID 30636986
2. 2.Kevin RC et al. Off-target pharmacological profiling of synthetic cannabinoid receptor agonists including AMB-FUBINACA, CUMYL-PINACA, PB-22, and XLR-11. Front Psychiatry. 2022;13:1048836PMID 36590635
3. 3.Norman C, McKirdy B, Walker G, Dugard P, NicDaéid N, McKenzie C. Large-scale evaluation of ion mobility spectrometry for the rapid detection of synthetic cannabinoid receptor agonists in infused papers in prisons. Drug Test Anal. 2021;13(3):644-663PMID 33058556
4. 4.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « CUMYL-PINACA ou SGT-24 », famille des dérivés du 3-carboxamide indazole)
5. 5.PubChem, Compound Summary CID 86273676, CUMYL-PINACA