MN-18

Formula

C₂₃H₂₃N₃O

Molar mass

357.40 g·mol⁻¹

CAS

1391484-80-2

PubChem CID

119058030

First described

La molécule a été identifiée en 2014, avec son analogue fluoré, dans le cadre d'une surveillance continue des nouvelles substances psychoactives conduite au Japon. Les essais pharmacologiques in vitro réalisés alors ont montré une haute affinité pour les récepteurs cannabinoïdes humains CB1 et CB2. Le Japon et plusieurs autres pays l'ont classée dès 2014. Comme pour beaucoup de composés de cette génération, le contrôle a précédé la connaissance : aucune donnée de métabolisme humain n'existait, ce qui empêchait les laboratoires de confirmer une consommation, lacune comblée en 2017 par Xingxing Diao, Marilyn Huestis et leurs collaborateurs.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. It has circulated as a powder sprayed onto a plant substrate, in smoking mixtures sold as incense or aromatic herbs. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an item sold as CBD constitutes adulteration.

InChIKey

UJKHLVOEXULDRU-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

MN-18 is an indazole carboxamide with a naphthalene head, identified in Japan in 2014 together with its fluorinated analogue. One point of nomenclature deserves to be settled at the outset, because the error is widespread even in reference datasets: this compound is not a carbazole carboxamide. The systematic name adopted by PubChem, like the designation entered in the French regulatory text, denotes an indazole, and the distinction changes both the molecular formula and the analytical behaviour. The molecule is the indazole analogue of NNEI, also called MN-24, which bears an indole in the same position. The in vitro assays conducted at the time of its identification give, for it and its fluorinated analogue, inhibition constants between 1.65 and 3.86 nM at the human CB1 and CB2 receptors, far above tetrahydrocannabinol, which is itself only a partial agonist. What the comparison with NNEI adds that is most interesting is kinetic: the study by Kevin and co-workers in rats measures a plasma half-life of 5.40 hours for MN-18 against 11.55 hours for NNEI, and observes that MN-18 is eliminated faster even though it undergoes fewer biotransformations in hepatocytes, ten metabolites against twenty. Exchanging one ring carbon for a nitrogen is therefore enough to change markedly the fate of the compound in the body. No controlled study in human beings exists: neither dose, nor tolerance, nor dependence is characterised.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It comes from organic synthesis, by coupling 1-pentylindazole-3-carboxylic acid with 1-naphthylamine. Manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp and from every living organism. It has circulated as a powder sprayed onto a plant substrate, in smoking mixtures sold as incense or aromatic herbs. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products: the presence of a synthetic cannabinoid in an item sold as CBD constitutes adulteration.

Status

Narcotic: named in schedule

Indazole-3-carboxamide à tête naphtalénique : noyau indazole portant une chaîne n-pentyle sur son azote en position 1, relié en position 3 à un naphtalén-1-yle par une fonction carboxamide. Une confusion circule sur ce composé, y compris dans des jeux de données de référence, qui le décrivent comme un carboxamide de carbazole : c'est inexact. Le nom systématique retenu par PubChem et la dénomination reprise par le texte réglementaire français désignent tous deux un indazole. Le carbazole correspond à d'autres composés de la même famille de codes, et la distinction n'est pas cosmétique puisqu'elle change la formule brute comme le comportement analytique. La molécule est l'analogue indazolique du NNEI, également appelé MN-24, qui porte un indole à la même place.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus chez l'être humain. Les données disponibles proviennent du rat, où l'étude de Kevin et de ses collaborateurs mesure une demi-vie plasmatique de 5,40 heures, à comparer aux 11,55 heures du NNEI, son analogue indolique. Ces auteurs relèvent un résultat contre-intuitif : le MN-18 est éliminé plus rapidement in vivo alors qu'il subit moins de biotransformations que le NNEI lors des incubations sur hépatocytes. La stabilité du carboxamide, sans point de coupure hydrolytique comparable à l'ester des carboxylates quinoléinyles, distingue par ailleurs cette génération de la précédente.

Le métabolisme humain a été caractérisé en 2017 sur hépatocytes humains par spectrométrie de masse haute résolution. Treize métabolites ont été détectés pour le MN-18, les trois plus abondants étant l'acide 1-pentylindazole-3-carboxylique, le dérivé carbonylé de la chaîne pentyle et le dérivé hydroxylé sur le naphtalène. Une étude antérieure conduite sur hépatocytes en parallèle avec le NNEI avait identifié dix métabolites pour cette molécule, en notant l'absence d'hydroxylation du noyau indazolique et l'absence de désalkylation de la chaîne pentyle, deux voies pourtant observées sur l'analogue indolique ; deux conjugués glucuronidés ont été détectés. Cette différence de comportement métabolique entre l'indazole et l'indole illustre ce que l'échange d'un seul atome de cycle produit.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique : agoniste de haute affinité des récepteurs cannabinoïdes, sans le plafond d'effet du tétrahydrocannabinol, catégorie associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Les auteurs de l'étude de métabolisme rappellent d'ailleurs que leur travail visait à permettre de relier des effets indésirables observés à ces substances précises, ce qui suppose qu'une telle attribution restait impossible jusque-là. La poudre est pulvérisée sur un support végétal, à répartition très inégale d'une prise à l'autre, ce qui expose à des surdoses accidentelles.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Dans l'urine, la recherche porte sur les métabolites, principalement l'acide 1-pentylindazole-3-carboxylique, le dérivé carbonylé de la chaîne pentyle et le dérivé hydroxylé sur le naphtalène. Une précaution s'impose face à l'analogue fluoré : le 5F-MN-18 produit du 5'-hydroxy-MN-18 parmi ses métabolites les plus abondants, si bien qu'un marqueur commun aux deux molécules ne suffit pas à les départager. Une réserve identique vaut pour le NNEI, dont le squelette indolique donne des masses voisines.

1. 1.Diao X, Carlier J, Zhu M, Huestis MA. Human Hepatocyte Metabolism of Novel Synthetic Cannabinoids MN-18 and Its 5-Fluoro Analog 5F-MN-18. Clin Chem. 2017;63(11):1753-1763PMID 28821542
2. 2.Kevin RC, Lefever TW, Snyder RW et al. Kinetic and metabolic profiles of synthetic cannabinoids NNEI and MN-18. Drug Test Anal. 2018;10(1):137-147PMID 28834241
3. 3.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « MN-18 », famille des dérivés du 3-carboxamide indazole)
4. 4.PubChem, Compound Summary CID 119058030, MN-18