5F-MN-18

Formula

C₂₃H₂₂FN₃O

Molar mass

375.40 g·mol⁻¹

CAS

1445581-91-8

PubChem CID

91936859

First described

La molécule a été identifiée en 2014 avec le MN-18, dans le cadre d'une surveillance continue des nouvelles substances psychoactives conduite au Japon. Les essais in vitro réalisés alors ont établi une haute affinité pour les récepteurs cannabinoïdes humains, et le Japon comme plusieurs autres pays l'ont classée la même année. Son métabolisme humain, resté inconnu pendant trois ans malgré une prévalence croissante, a été caractérisé en 2017 par Xingxing Diao, Marilyn Huestis et leurs collaborateurs, précisément pour donner aux laboratoires les marqueurs qui leur manquaient.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any living organism. It has circulated as a powder sprayed onto a plant substrate, in smoking mixtures sold as incense or aromatic herbs. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products.

InChIKey

XBSWUIWDRFCAGZ-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

5F-MN-18 is the fluorinated analogue of MN-18, identified alongside it in Japan in 2014, and both compounds were scheduled in several countries in the same year. A common error must first be set aside: it is not a carbazole carboxamide, as some datasets describe it, but an indazole carboxamide, as confirmed by the PubChem systematic name and by the denomination entered in the French regulatory text. The in vitro assays conducted at the time of identification give, for both molecules, inhibition constants between 1.65 and 3.86 nM at the human CB1 and CB2 receptors, far above tetrahydrocannabinol, which is only a partial agonist. The major contribution of the terminal fluorine is seen in metabolism. The study by Diao, Huestis and their collaborators identifies twenty metabolites for this molecule against thirteen for the non-fluorinated compound, and the three most abundant tell the story of the fluorine: 5'-hydroxy-MN-18, arising from oxidative defluorination, MN-18 pentanoic acid, which is its subsequent oxidation product, and 1-(5-fluoropentyl)indazole-3-carboxylic acid. The first of these markers poses a practical problem, since it carries the scaffold of the non-fluorinated compound and therefore cannot on its own establish which of the two was consumed. No controlled study in humans exists: neither dose, nor tolerability, nor dependence is characterised.

No known biosynthetic pathway: the molecule is produced by no plant and no living organism. It arises from organic synthesis, by coupling of 1-(5-fluoropentyl)indazole-3-carboxylic acid with 1-naphthylamine. Manufacture is described here by chemical class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from hemp as from any living organism. It has circulated as a powder sprayed onto a plant substrate, in smoking mixtures sold as incense or aromatic herbs. None of this has anything to do with hemp or with cannabidiol products.

Status

Narcotic: named in schedule

Indazole-3-carboxamide à tête naphtalénique et chaîne fluorée : noyau indazole portant une chaîne 5-fluoropentyle sur son azote en position 1, relié en position 3 à un naphtalén-1-yle par une fonction carboxamide. La molécule est l'analogue fluoré du MN-18, le fluor terminal étant une substitution bioisostère déjà éprouvée ailleurs dans la classe. Comme pour le composé de référence, la description en carboxamide de carbazole que l'on rencontre dans certains jeux de données est erronée : le squelette est un indazole, ce que confirment le nom systématique de PubChem et la dénomination du texte réglementaire français.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine n'est publiée : biodisponibilité, demi-vie plasmatique et volume de distribution restent inconnus. Aucune mesure chez l'animal n'est retenue ici pour cette molécule, à la différence du composé non fluoré, dont la demi-vie plasmatique chez le rat a été mesurée à 5,40 heures. La voie d'exposition documentée est l'inhalation de la fumée d'un support végétal imprégné, avec un délai d'action de quelques minutes. La stabilité du carboxamide, sans point de coupure hydrolytique comparable à l'ester des carboxylates quinoléinyles, distingue cette génération de la précédente.

Le métabolisme humain a été caractérisé en 2017 sur hépatocytes humains par spectrométrie de masse haute résolution. Vingt métabolites ont été observés pour cette molécule, soit nettement plus que les treize du composé non fluoré, ce qui traduit les voies supplémentaires ouvertes par le fluor terminal. Les trois plus abondants sont le 5'-hydroxy-MN-18, produit de la défluoration oxydative, l'acide pentanoïque du MN-18, qui en résulte par oxydation ultérieure, et l'acide 1-(5-fluoropentyl)indazole-3-carboxylique. Les deux premiers portent le squelette du composé non fluoré et ne sont donc pas spécifiques : documenter une consommation de 5F-MN-18 plutôt que de MN-18 impose de rechercher un métabolite ayant conservé le fluor, comme l'acide carboxylique fluoropentylé.

Aucune étude contrôlée chez l'être humain n'est publiée et il n'existe pas de donnée de toxicité systématique propre à cette molécule. Le profil de risque est celui de sa classe pharmacologique : agoniste de haute affinité des récepteurs cannabinoïdes, sans le plafond d'effet du tétrahydrocannabinol, catégorie associée chez les consommateurs à des tachycardies, des convulsions, des vomissements, une agitation sévère et des décompensations psychiatriques aiguës. Les auteurs de l'étude de métabolisme indiquent explicitement que leur objectif était de permettre aux laboratoires cliniques et médico-légaux de relier des effets indésirables observés à ces substances, ce qui signale qu'une telle attribution restait impossible malgré une prévalence croissante. La poudre est pulvérisée sur un support végétal, à répartition très inégale d'une prise à l'autre.

L'identification repose sur la chromatographie couplée à la spectrométrie de masse, en phase gazeuse ou liquide, par comparaison à un étalon de référence certifié. Les immunoessais destinés au cannabis ne réagissent pas à cette structure, et un dépistage négatif ne vaut pas absence. Dans l'urine, la recherche porte sur les métabolites, mais le choix du marqueur est ici décisif : les deux plus abondants, le 5'-hydroxy-MN-18 et l'acide pentanoïque du MN-18, ont perdu le fluor et portent le squelette du composé non fluoré, si bien qu'ils ne distinguent pas les deux consommations. Seul un métabolite ayant conservé l'atome de fluor, comme l'acide 1-(5-fluoropentyl)indazole-3-carboxylique, permet une attribution sûre.

1. 1.Diao X, Carlier J, Zhu M, Huestis MA. Human Hepatocyte Metabolism of Novel Synthetic Cannabinoids MN-18 and Its 5-Fluoro Analog 5F-MN-18. Clin Chem. 2017;63(11):1753-1763PMID 28821542
2. 2.Kevin RC, Lefever TW, Snyder RW et al. Kinetic and metabolic profiles of synthetic cannabinoids NNEI and MN-18. Drug Test Anal. 2018;10(1):137-147 (comparaison cinétique du squelette indazolique)PMID 28834241
3. 3.Légifrance, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants (entrée « 5F-MN18 », famille des dérivés du 3-carboxamide indazole)
4. 4.PubChem, Compound Summary CID 91936859, 5F-MN-18