8β,11-diOH-THC8β,11-dihydroxy-Δ9-tetrahydrocannabinol

Formula

C₂₁H₃₀O₄

Molar mass

346.21 g·mol⁻¹

CAS

36913-21-0

PubChem CID

148024

First described

La molécule apparaît au début des années 1970 dans les travaux sur le métabolisme humain du Δ9-THC menés par l'équipe de Monroe E. Wall, qui décrivent une hydroxylation majoritaire du méthyle en C11 et une hydroxylation minoritaire en position 8. Elle a été obtenue pour la première fois par voie chimique en 1975 par Pitt et ses collaborateurs, dont l'article du Journal of the American Chemical Society rapporte les premières synthèses des métabolites 8α,11- et 8β,11-dihydroxy-Δ9-THC ; le numéro d'enregistrement CAS remonte à cette période. Sa valeur médico-légale n'a été évaluée qu'en 2018, par Gasse et ses collaborateurs à Münster.

Origin

No documented natural occurrence: the molecule is present neither in the cannabis plant nor in its extracts. It is formed only in the body, as a phase I metabolite of Δ9-THC, and is encountered in the laboratory as a reference standard intended for analytical toxicology. It is not marketed as a consumer product.

InChIKey

XTDYIISRNODHHT-ZACQAIPSSA-N

Editorial estimate, not clinical.

8β,11-diOH-THC is a phase I metabolite of Δ9-THC, doubly hydroxylated: on the methyl borne by carbon 9, known as carbon C11, and on carbon 8, the latter in the 8β configuration. It acts on the same targets as its parent molecule, the CB1 and CB2 cannabinoid receptors, with the profile of a partial agonist. Behavioural pharmacology work describes the 8β epimer as retaining cannabinoid-type activity in animals, with a potency barely lower than that of Δ9-THC, whereas the 8α epimer is markedly less active; no published affinity constant exists for this compound, however, and its possible activity at TRPV1, GPR55, PPAR gamma or 5-HT1A has not been measured. What is firmly established belongs to analytical toxicology: formation combines the major hydroxylation at C11, carried by CYP2C9, with a minor hydroxylation at position 8 attributed to CYP3A4; a study of 70 plasma samples from users found the molecule in 37 cases and showed a shorter detectability than that of 11-OH-THC, which makes it a candidate marker of recent use. Human data on the isolated compound are lacking: no controlled administration has been published and no therapeutic benefit is established.

There is no plant pathway for this molecule: it is formed in the liver, and is otherwise prepared in the laboratory. In vivo, Δ9-THC undergoes two successive hydroxylations under the action of cytochromes P450: the major hydroxylation of the allylic methyl at C11, carried mainly by CYP2C9 with a contribution from CYP2C19, and a minor hydroxylation at position 8 attributed to CYP3A4, clearly oriented towards the 8β configuration in humans. The combination of the two gives 8β,11-dihydroxy-Δ9-THC. On the preparative side, the standards derive from chemical functionalisation of Δ9-THC, by rearrangement of an epoxide into an allylic alcohol followed by allylic displacement, described here by reaction class only.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Semi-synthetic cannabinoid

Origin

No documented natural occurrence: the molecule is present neither in the cannabis plant nor in its extracts. It is formed only in the body, as a phase I metabolite of Δ9-THC, and is encountered in the laboratory as a reference standard intended for analytical toxicology. It is not marketed as a consumer product.

Status

Unscheduled

Métabolite dihydroxylé de la série tétrahydrocannabinol : noyau dibenzopyrane de type benzo[c]chromène partiellement hydrogéné, hydroxyle phénolique en position 1, chaîne latérale pentyle en position 3, deux méthyles géminés en position 6 et double liaison 9,10 conservée. Deux fonctions alcool s'ajoutent au squelette du Δ9-THC : un hydroxyméthyle porté par le carbone 9, dit carbone C11, et un hydroxyle secondaire en position 8. Ce dernier crée un centre stéréogène, d'où deux épimères, 8β (configuration 8S, celle décrite ici) et 8α, d'activités très inégales.

Les données disponibles proviennent d'échantillons prélevés chez des consommateurs de cannabis, et non d'une administration du composé seul. Dans l'étude de plasmas authentiques menée à Münster, le 8β,11-dihydroxy-THC est retrouvé dans 37 des 70 échantillons analysés, dont 35 à des concentrations quantifiables. Sa détectabilité est plus courte que celle du 11-OH-THC, ce qui constitue précisément son intérêt : sa présence oriente vers une consommation récente. Ses deux fonctions alcool lui confèrent une polarité supérieure à celle du Δ9-THC, ce qui favorise la conjugaison puis l'élimination. Aucune demi-vie chiffrée, aucun volume de distribution et aucune donnée de biodisponibilité n'ont été publiés pour cette molécule chez l'humain.

Le 8β,11-dihydroxy-THC est lui-même un produit du métabolisme, situé sur une branche secondaire de la transformation du Δ9-THC. La voie majoritaire conduit du THC au 11-OH-THC, actif, puis à l'acide 11-nor-9-carboxy-THC, inactif, qui sert de marqueur habituel aux dépistages. La voie mineure ajoute une hydroxylation en position 8 : une analyse toxicogénétique des enzymes du métabolisme du Δ9-THC la rattache au CYP3A4, la voie principale relevant du CYP2C9 et du CYP2C19. L'organisme humain forme très préférentiellement l'épimère 8β, l'épimère 8α restant marginal. Le devenir ultérieur du dérivé dihydroxylé, oxydation complémentaire ou glucuroconjugaison de ses fonctions alcool, n'a pas été caractérisé en détail et aucun métabolite terminal ne lui a été attribué en propre.

Aucune étude de toxicité ne porte sur le 8β,11-dihydroxy-THC administré seul, et les données humaines manquent pour la molécule isolée. Ce n'est pas un produit de consommation : la molécule se rencontre dans des échantillons biologiques après usage de cannabis, ou comme étalon de laboratoire. Les effets qui lui sont éventuellement imputables se confondent donc avec ceux du Δ9-THC, dont elle n'est qu'un métabolite minoritaire parmi d'autres, très loin derrière le 11-OH-THC en quantité circulante. Aucun cas d'intoxication, aucun décès et aucun signal de pharmacovigilance ne lui ont été rattachés en propre.

L'étude de référence repose sur une extraction sur phase solide suivie d'une chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, méthode validée pour doser sélectivement le 8β-hydroxy-THC et le 8β,11-dihydroxy-THC dans le plasma. Sur 70 plasmas de consommateurs, le 8β,11-dihydroxy-THC est présent dans 37 cas, dont 35 quantifiables, tandis que le 8β-hydroxy-THC n'apparaît que dans 3 cas, tous sous la limite de quantification, ce qui écarte ce dernier comme marqueur utile. Une détectabilité plus courte que celle du 11-OH-THC fait du dérivé dihydroxylé un marqueur candidat de consommation récente, question centrale en médecine légale et en sécurité routière. Il ne figure dans aucun dépistage immunochimique de routine, ces tests étant calibrés sur l'acide 11-nor-9-carboxy-THC, et sa recherche suppose une méthode dédiée adossée à un étalon de référence.

1. 1.Gasse A, Pfeiffer H, Köhler H, Schürenkamp J. 8β-OH-THC and 8β,11-diOH-THC, minor metabolites with major informative value? International Journal of Legal Medicine, 2018.PMID 28983686
2. 2.Pitt CG, Fowler MS, Sathe S, Srivastava SC, Williams DL. Synthesis of metabolites of delta-9-tetrahydrocannabinol. Journal of the American Chemical Society, 1975 (première synthèse des 8α,11- et 8β,11-dihydroxy-Δ9-THC).
3. 3.Gasse A, Vennemann M, Köhler H, et coll. Toxicogenetic analysis of Δ9-THC-metabolizing enzymes. International Journal of Legal Medicine, 2020 (voie mineure CYP3A4 vers le 8β-OH-Δ9-THC).
4. 4.Wall ME, Perez-Reyes M. The metabolism of Δ9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in man. The Journal of Clinical Pharmacology, 1981.
5. 5.PubChem, 8beta,11-Dihydroxy-delta(9)-THC, CID 148024 (identifiants et descripteurs structuraux).
6. 6.ANSM, Liste consolidée des substances classées comme stupéfiants, annexe IV de l'arrêté du 22 février 1990 (clause tétrahydrocannabinols et clause générique benzo[c]chromène issue de la décision du 22 mai 2024).