8-OH-HHC8-hydroxyhexahydrocannabinol

Formula

C₂₁H₃₂O₃

Molar mass

332.24 g·mol⁻¹

CAS

57074-58-5

PubChem CID

606445

First described

Le squelette hexahydrocannabinol hydroxylé en position 8 est décrit dans la littérature du métabolisme des cannabinoïdes depuis 1990. Harvey et Brown en publient en 1991 une caractérisation comparative sur préparations microsomales de plusieurs espèces de mammifères. La synthèse stéréosélective des quatre stéréoisomères et leur confirmation structurale par RMN n'ont été menées à bien qu'en 2026 par Ieuji, Nakamura et Takahashi, fournissant enfin des étalons de référence pour les laboratoires.

Origin

Absent from cannabis. 8-hydroxy-HHC arises in two ways: as a metabolite formed by the liver after consumption of HHC, and as a semi-synthetic product prepared in the laboratory and then put on sale. The HHC from which it derives is itself obtained by hydrogenation of hemp-derived raw material; it was the first semi-synthetic cannabinoid reported on the European market and has been monitored by the European Union early warning system since October 2022.

InChIKey

CIVSDEYXXUHBPV-UHFFFAOYSA-N

Editorial estimate, not clinical.

8-hydroxyhexahydrocannabinol is an oxidised metabolite of HHC, hydroxylated at position 8 of the saturated ring. Harvey and Brown showed as early as 1991 that this pathway exists in several mammals, with high concentrations of 8-alpha-OH-HHC in the mouse and of 8-beta-OH-HHC in the hamster, whereas hydroxylation at C11 predominates in most species. In humans, recent work on hepatocytes and authentic urine samples places 11-OH-HHC and 5'-OH-HHC among the most abundant metabolites, the C8 pathway remaining more discreet. The literature describes this molecule as an active metabolite, but no quantified affinity for CB1 or CB2 has been published concerning it: the values cited belong to the parent HHC. Four stereoisomers coexist and their complete stereoselective synthesis dates only from 2026, so that the isomer-by-isomer pharmacology remains very incomplete.

No known plant pathway. The molecule is formed by hydroxylation at position 8 of HHC under the action of hepatic cytochromes P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19), in competition with hydroxylation at C11, which remains the main pathway in humans. 8-hydroxy-HHC is then oxidised into 8-oxo derivatives, conjugated and eliminated. By chemical means, the four stereoisomers have been prepared from Delta-8-THC by hydroboration followed by oxidation, or by epoxidation followed by reduction.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Semi-synthetic cannabinoid

Origin

Absent from cannabis. 8-hydroxy-HHC arises in two ways: as a metabolite formed by the liver after consumption of HHC, and as a semi-synthetic product prepared in the laboratory and then put on sale. The HHC from which it derives is itself obtained by hydrogenation of hemp-derived raw material; it was the first semi-synthetic cannabinoid reported on the European market and has been monitored by the European Union early warning system since October 2022.

Status

Narcotic: generic clause

Cannabinoïde de type benzo[c]chromène (dibenzopyrane), squelette hexahydrocannabinol dont le cycle terpénique est entièrement saturé, portant un phénol en position 1, une chaîne pentyle en position 3, deux méthyles en position 6, un méthyle en position 9 et une fonction hydroxyle supplémentaire en position 8.

Aucune étude de pharmacocinétique humaine ne porte sur le 8-hydroxy-HHC administré comme tel. Les éléments disponibles proviennent des études sur le HHC: formation hépatique du métabolite après prise orale ou inhalée, puis conjugaison. Dans les urines non hydrolysées, les métabolites du HHC circulent très majoritairement sous forme glucuronoconjuguée, ce qui impose une hydrolyse avant analyse. Les paramètres usuels, demi-vie, biodisponibilité et clairance, ne sont pas établis pour cette molécule.

Le 8-hydroxy-HHC est un produit du métabolisme du HHC et non un précurseur. Harvey et Brown ont observé de fortes concentrations de 8-alpha-OH-HHC chez la souris et de 8-bêta-OH-HHC chez le hamster, alors que l'hydroxylation en C11 prédomine chez la plupart des espèces étudiées. Le squelette hexahydro ayant perdu la double liaison qui rendait les positions C11 et C8 allyliques, les auteurs concluent que c'est l'orientation de la molécule sur le site actif du cytochrome P450, plutôt que la réactivité de la liaison carbone hydrogène, qui détermine la position hydroxylée. Chez l'humain, les travaux sur hépatocytes et urines authentiques placent le 11-OH-HHC et le 5'-OH-HHC parmi les métabolites majoritaires du HHC. En aval, le 8-hydroxy-HHC est oxydé en dérivés 8-oxo, conjugués puis excrétés.

Aucune étude de toxicité ne porte spécifiquement sur le 8-hydroxy-HHC et les données humaines manquent. Le risque documenté est celui de la famille du HHC, à laquelle cette molécule appartient et dont elle partage le circuit de vente: l'ANSM et les centres d'addictovigilance rapportent vomissements, perte de connaissance, coma, convulsions, paranoïa, anxiété, attaques de panique, hypertension artérielle, tachycardie, douleurs thoraciques et insuffisance rénale, avec des effets souvent plus intenses que ceux du cannabis. Ces signalements concernent le HHC et ses dérivés commercialisés, et non des expositions au 8-hydroxy-HHC isolé. L'absence de données propres ne vaut pas absence de risque.

Les premières identifications reposaient sur la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse. Les laboratoires de toxicologie recourent aujourd'hui à la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem ou à haute résolution, après hydrolyse des glucuronides. La difficulté propre à cette molécule est stéréochimique: quatre stéréoisomères coexistent, et trois avaient été observés dans des urines sans que tous puissent être confirmés faute d'étalons, situation levée en 2026 par la mise à disposition des quatre standards de référence.

1. 1.Ieuji K, Nakamura K, Takahashi H. Stereoselective Synthesis and Structural Confirmation of All Four 8-Hydroxyhexahydrocannabinol Stereoisomers. Molecules. 2026;31(2):289.PMID 41599339
2. 2.Harvey DJ, Brown NK. Comparative in vitro metabolism of the cannabinoids. Pharmacol Biochem Behav. 1991;40(3):533-540. Identification du 8-alpha-OH-HHC chez la souris et du 8-beta-OH-HHC chez le hamster.
3. 3.Lindbom K, Norman C, Baginski S, et al. Human metabolism of the semi-synthetic cannabinoids hexahydrocannabinol, hexahydrocannabiphorol and their acetates using hepatocytes and urine samples. Drug Test Anal. 2025;17(3):372-386.
4. 4.Synthesis and pharmacological activity of the epimers of hexahydrocannabinol (HHC). Scientific Reports, 2023. Donnees de reference sur le HHC parent (agonisme partiel CB1, epimeres 9R et 9S).
5. 5.ANSM. Liste consolidee des substances classees comme stupefiants, mise a jour du 16 fevrier 2026 (annexe IV, clause generique benzo[c]chromene).
6. 6.ANSM. Decision du 22 mai 2024 portant modification de la liste des substances classees comme stupefiants (clause generique benzo[c]chromene).
7. 7.ANSM. Decision du 12 juin 2023 portant modification de la liste des substances classees comme stupefiants (HHC, HHC-acetate, HHCP).
8. 8.UNODC. CND decision on international control of hexahydrocannabinol (HHC) enters into force, 6 December 2025 (Schedule II, 1971 Convention).
9. 9.EUDA. Hexahydrocannabinol (HHC) and related substances, technical report.