AM-2389

Formula

C₂₅H₃₈O₃

Molar mass

386.28 g·mol⁻¹

CAS

1256842-49-5

PubChem CID

49783410

First described

Décrite en 2010 par Spyros P. Nikas et ses collègues du Center for Drug Discovery de la Northeastern University, dans l'équipe d'Alexandros Makriyannis dont les initiales donnent le préfixe AM, au sein d'une série d'hexahydrocannabinols substitués sur le premier carbone de la chaîne latérale. Sa caractérisation comportementale a suivi en 2012 avec les travaux de Torbjörn Järbe et de ses collègues, qui en ont fait un outil de référence pour maintenir une activation prolongée du récepteur CB1 chez l'animal.

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis as from any living organism: it was designed in medicinal chemistry from the skeleton of the classical cannabinoids. According to the available literature, it circulates only as a research reagent intended for laboratories. It has not been reported in seized products nor in the plant mixtures sold as cannabis substitutes.

InChIKey

CSXKNESDVLECTJ-VAMGGRTRSA-N

Editorial estimate, not clinical.

AM-2389 is a classical synthetic cannabinoid: a hexahydrocannabinol hydroxylated at position 9 whose side chain carries a 1-hexylcyclobutyl group. This modification gives it one of the highest affinities measured in the series for the CB1 receptor (0.16 nM on rat brain membranes), with a preference of about 26-fold for CB1 over CB2. In functional assays, the molecule behaves as a full agonist of the CB1 receptor, where THC is only a partial agonist: it is this full activation, and not potency alone, that makes this type of compound dangerous. In rats it is about a hundred times more potent than THC in drug discrimination; in mice its hypothermic effect sets in slowly, peaks several hours after administration and lasts well beyond that of THC, with a functional half-life estimated at around seventeen hours. The published work uses it for precisely that purpose: to maintain sustained activation of the endocannabinoid system in rodents and monkeys, and then to study tolerance, dependence and withdrawal. Its action at TRPV1, GPR55, PPARγ or 5-HT1A has not been assessed, and human data are entirely lacking.

No biological pathway: the molecule comes from no enzyme, plant or animal. It is obtained by synthesis in the classical cannabinoid series, by grafting a 1-hexylcyclobutyl group onto the aromatic ring of a dibenzopyran skeleton, with a saturated carbon ring and a hydroxyl at position 9 in the beta configuration.

Sources: EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Our method.

Class

Synthetic cannabinoid (SCRA)

Origin

An entirely synthetic molecule, absent from cannabis as from any living organism: it was designed in medicinal chemistry from the skeleton of the classical cannabinoids. According to the available literature, it circulates only as a research reagent intended for laboratories. It has not been reported in seized products nor in the plant mixtures sold as cannabis substitutes.

Status

Unscheduled

Cannabinoïde classique de synthèse, série des hexahydrocannabinols : noyau dibenzo[b,d]pyrane à cycle carboné saturé, hydroxyle en position 9 de configuration bêta, chaîne latérale 1-hexylcyclobutyle en position 3.

Les seules données disponibles viennent de l'animal, après injection intrapéritonéale. L'installation des effets est lente : chez la souris, la baisse de température corporelle atteint son maximum plusieurs heures après l'administration, et la demi-vie fonctionnelle estimée chez le rat à partir des essais de discrimination approche dix-sept heures, un profil beaucoup plus étalé que celui du THC. Aucune mesure de concentration plasmatique, de distribution cérébrale ou de biodisponibilité n'est publiée, et il n'existe aucune donnée humaine.

Aucune étude de métabolisation n'est publiée : ni les enzymes impliquées ni les métabolites de AM-2389 ne sont identifiés. La très longue durée d'action observée chez le rongeur n'a reçu à ce jour aucune explication pharmacocinétique documentée.

Chez l'animal, l'administration répétée installe une tolérance puis une dépendance physique. Chez la souris, l'arrêt du traitement provoque un syndrome de sevrage spontané avec hyperactivité et tremblements des pattes, ainsi qu'un sommeil fragmenté après une phase initiale de sommeil lent augmenté ; chez le singe écureuil, un état de sevrage identifiable est précipité par un antagoniste du récepteur CB1. En administration aiguë, les publications rapportent une chute marquée de la température corporelle, une augmentation de la diurèse et, chez le macaque adolescent, une altération dose-dépendante de la mémoire de travail accompagnée de modifications de la chimie du cortex orbitofrontal médian. Aucune donnée humaine n'existe pour cette molécule : les intoxications graves décrites pour les agonistes complets de synthèse (convulsions, délire, troubles du rythme cardiaque, vomissements incoercibles, atteinte rénale aiguë) concernent d'autres composés de cette classe, et non celui-ci. Elles indiquent néanmoins le type de risque qu'implique une activation complète et prolongée du récepteur CB1, très éloignée de l'agonisme partiel du THC.

Aucune méthode analytique dédiée à AM-2389 dans les matrices biologiques n'est publiée, et la molécule n'est pas décrite dans les produits saisis en Europe. Les études animales raisonnent sur la substance administrée, sans dosage sanguin ou urinaire rapporté. Les criblages toxicologiques courants ciblent le THC, ses métabolites et les agonistes de synthèse déjà répertoriés, pas ce composé.

1. 1.Nikas SP et al. Novel 1',1'-chain substituted hexahydrocannabinols: 9β-hydroxy-3-(1-hexyl-cyclobut-1-yl)-hexahydrocannabinol (AM2389) a highly potent cannabinoid receptor 1 (CB1) agonist. J Med Chem 2010;53(19):6996-7010PMID 20925434
2. 2.Järbe TU et al. AM2389, a high-affinity, in vivo potent CB1-receptor-selective cannabinergic ligand as evidenced by drug discrimination in rats and hypothermia testing in mice. Psychopharmacology 2012;220(2):417-26PMID 21989802
3. 3.Paronis CA et al. Δ9-tetrahydrocannabinol acts as a partial agonist/antagonist in mice. Behav Pharmacol 2012PMID 23075707
4. 4.Paronis CA et al. Diuretic effects of cannabinoids. J Pharmacol Exp Ther 2013PMID 23019138
5. 5.Tai S et al. Cannabinoid withdrawal in mice: inverse agonist vs neutral antagonist. Psychopharmacology 2015PMID 25772338
6. 6.Kangas BD et al. Cannabinoid antagonist drug discrimination in nonhuman primates. J Pharmacol Exp Ther 2020PMID 31641018
7. 7.Paronis C et al. Evidence for spontaneous cannabinoid withdrawal in mice. Behav Pharmacol 2022PMID 35288509
8. 8.Missig G et al. Altered sleep during spontaneous cannabinoid withdrawal in male mice. Behav Pharmacol 2022PMID 35288510
9. 9.Kohut SJ et al. Effects of cannabinoid exposure on short-term memory and medial orbitofrontal cortex function and chemistry in adolescent female rhesus macaques. Front Neurosci 2022PMID 36248648
10. 10.PubChem CID 49783410, AM-2389 (noms, identifiants)